沒(méi)有藥、買(mǎi)不起、用不上，這三大難題使看似無(wú)價(jià)的生命，被暗中標好了價(jià)碼。這值得我們每一個(gè)人深思。

       第四款CAR-T療法納基奧侖賽上市后，市場(chǎng)興致乏乏，但有一個(gè)信號不得不關(guān)注。

       據哈爾濱血液病腫瘤研究所所長(cháng)馬軍教授對媒體透露，合源生物的納基奧侖賽定價(jià)99.9萬(wàn)元。這是目前國內價(jià)格最低的CAR-T療法，打破了CAR-T療法百萬(wàn)的定價(jià)門(mén)檻。

       在正常商業(yè)環(huán)境中，當市場(chǎng)上已經(jīng)有四款產(chǎn)品，價(jià)格戰在所難免。適應癥不同但靶點(diǎn)相同，納基奧侖賽定價(jià)直接比其他CAR-T療法低了二三十萬(wàn)正常。

       但某種程度上，這是國產(chǎn)CAR-T療法的無(wú)奈之舉。

       無(wú)法擺脫“天價(jià)”標簽，進(jìn)不了醫保，想靠患者自付打開(kāi)市場(chǎng)，無(wú)異于天方夜譚。在這方面，上市兩年的CAR-T元老阿基侖賽和瑞基奧侖賽最有感觸。

       2023醫保“國談”結束了，阿基侖賽和瑞基奧侖賽依舊沒(méi)能坐上談判桌。

       實(shí)際上，近兩年，這兩款CAR-T療法均曾進(jìn)入過(guò)當年醫保目錄調整初審名單，但最終并未進(jìn)入醫保。今年也沒(méi)有例外。

       對于整個(gè)行業(yè)而言，不管療法有多新穎，又或是技術(shù)有多先進(jìn)，最終目的只有一個(gè)，就是讓患者獲益，而這取決于療效和可及性。

       已上市的CAR-T療法都在講可及性，尋找更多支付方的支持。但現實(shí)是，現階段依靠降價(jià)進(jìn)醫保、擴大可及性，可能性極小。

       盡管監管鼓勵創(chuàng )新，但國家醫保在維持資金正常運轉的同時(shí)需兼顧公平性，確保醫保支付的可持續性。從過(guò)往經(jīng)驗看，高價(jià)藥很難獲得醫保的支持。動(dòng)輒百萬(wàn)的CAR-T療法，距離坐上談判桌還有較大的距離。

       醫保談判藥品基金測算專(zhuān)家曾表示，國家醫保目錄內所有藥品年治療費用均未超過(guò)30萬(wàn)元；上一個(gè)進(jìn)入醫保的天價(jià)藥諾西那生鈉，從70萬(wàn)元被靈魂談至3.3萬(wàn)元。這樣的地板價(jià)，又有幾個(gè)天價(jià)藥肯接受呢？

       天價(jià)藥，在國內到底該如何生存呢？這仍是需要各方去持續思考、解決的一個(gè)問(wèn)題。

       / 01 /

       連續缺席的醫保談判

       今年已經(jīng)是CAR-T療法奮戰醫保的第三年。

       2021年，復星凱特的阿基侖賽剛獲批不久，就積極參與醫保申報并成功進(jìn)入初審目錄。國談期間，“120萬(wàn)一針抗癌神藥首次進(jìn)入醫保談判”還一度上了熱搜。

       但由于價(jià)格太高，阿基侖賽雖通過(guò)了形式審查，最終仍未能進(jìn)入醫保。藥明巨諾的瑞基奧侖賽則因為獲批較晚無(wú)緣該次談判。

       到了2022年，阿基侖賽因為沒(méi)有進(jìn)行申報，甚至沒(méi)有出現在通過(guò)形式審查的申報藥品名單中；藥明巨諾雖然主動(dòng)申報并通過(guò)形式審查，卻依然沒(méi)有談判成功。

       今年，這兩款CAR-T療法都進(jìn)行了申報，且通過(guò)了形式審查，但最終還是未能進(jìn)入今年的醫保談判名單。

       馴鹿生物踩線(xiàn)獲批的伊基奧侖賽并未出現在初審名單中，而就在國談前不久，合源生物的CD19 CAR-T納基奧侖賽注射液獲批上市，用于治療成人復發(fā)或難治性B細胞急性淋巴細胞白血?。╮/r B-ALL）。

       至此，國內已有四款CAR-T療法獲批上市。明年，或許將看到它們一同奮戰醫保的場(chǎng)景。

       但天價(jià)，始終是CAR-T療法無(wú)緣醫保談判的核心問(wèn)題。

       從過(guò)往經(jīng)驗看，高價(jià)藥很難獲得醫保的支持。因為國家醫保定位的是保障基本，堅持盡力而為、量力而行，所以只有天價(jià)藥降價(jià)到醫?？山邮芊秶畠?，才有可能被納入。醫保談判藥品基金測算專(zhuān)家曾表示，國家醫保目錄內所有藥品年治療費用均未超過(guò)30萬(wàn)元

       而因為受限于制造工藝特殊性等因素，CAR-T療法定價(jià)較高，國內此前上市的三款療法均超過(guò)100萬(wàn)元。

       目前，定價(jià)最低的是剛剛上市的納基奧侖賽，價(jià)格為99.9萬(wàn)元，打破了CAR-T療法百萬(wàn)的定價(jià)門(mén)檻。但這也僅僅只是藥物的價(jià)格，加上治療成本，患者的負擔仍會(huì )進(jìn)一步上升。

       天價(jià)與腫瘤神藥的“光環(huán)”，使得CAR-T療法在醫保準入方面年年受到極大關(guān)注。但對于現有CAR-T療法來(lái)說(shuō)，因技術(shù)特點(diǎn)價(jià)格昂貴，從百萬(wàn)降到30萬(wàn)，難度較大。

       價(jià)格過(guò)高，難以進(jìn)入醫保，商業(yè)保險的覆蓋力度也有限，這導致了在國內上市的CAR-T療法，面臨銷(xiāo)售業(yè)績(jì)難以令人滿(mǎn)意的局面。

       今年上半年，先驅藥明巨諾的銷(xiāo)售收入依然只有8774萬(wàn)元，虧損額接近4億元。

       某種程度上，CAR-T療法在中國的成功，長(cháng)時(shí)間停留在藥物通過(guò)審批那一刻。

       / 02 /

       主動(dòng)降價(jià)之難

       所有人都要回答這樣一個(gè)問(wèn)題，高昂的成本，有限的支付市場(chǎng)，CAR-T療法的商業(yè)化下半場(chǎng)怎么走？

       事實(shí)上，不只是CAR-T療法，天價(jià)藥幾乎都面臨著(zhù)這樣的支付困境。

       比如進(jìn)口原研藥。過(guò)去幾年，漂洋過(guò)海而來(lái)的重磅原研藥不少，但真正能夠在國內大放異彩的卻不多，老“藥王”修美樂(lè )也一度叫好不叫座。近年來(lái)，可以排得上號的可能也僅有PD-1。

       大部分創(chuàng )新藥“折戟”中國市場(chǎng)的原因也不復雜，定價(jià)過(guò)高帶來(lái)的商業(yè)化災難。

       回到國內藥企來(lái)說(shuō)，天價(jià)藥給藥企帶來(lái)一個(gè)兩難困境：要么降價(jià)，要么出海。

       很多創(chuàng )新藥會(huì )在醫保談判前主動(dòng)降價(jià)，以求在新一輪的醫保談判中獲得先機。然而，從CAR-T療法連續三年奮戰醫保無(wú)果，也不難得出結論，主動(dòng)降價(jià)很難。

       目前市場(chǎng)上有4款療法，雖然已有價(jià)格戰的苗頭顯現，但從129萬(wàn)降至100萬(wàn)，并不足以進(jìn)入醫保。

       參考曾經(jīng)的天價(jià)藥諾西那生鈉，從70萬(wàn)元主動(dòng)降至55萬(wàn)元后，最后醫保談判3.3萬(wàn)元成交。這樣的降幅，顯然不是CAR-T企業(yè)能接受的。因為除了前期付出的研發(fā)成本、銷(xiāo)售費用，CAR-T的高成本還有很大一塊原因在于后續運營(yíng)。

       不同于傳統藥物商業(yè)化運營(yíng)，CAR-T生產(chǎn)包括制備、質(zhì)檢、制劑和冷鏈運輸等多部分，藥企需要負責從臨床單采、生產(chǎn)、到定點(diǎn)醫院端回輸的管理。這些生產(chǎn)和應用的痛點(diǎn)都需要花心思、精力和金錢(qián)去解決，也都會(huì )折算在藥企的成本中。

       對于其他天價(jià)藥，尤其是很多孤兒藥患者群體規模偏小，注定只能在定價(jià)方面做文章。

       全球范圍內，罕見(jiàn)病藥物的定價(jià)都要遠高于普通藥物。Evaluate Pharma在《2019年孤兒藥報告》中指出，2018年銷(xiāo)售額排名前100名的孤兒藥中，每位患者每年的平均成本為15.09萬(wàn)美元，而非孤兒藥物的平均成本為3.37萬(wàn)美元，接近4倍的差距。

       當然，藥物研發(fā)需要投入不菲的研發(fā)成本，藥物定價(jià)需要出于商業(yè)考慮，我們不能用道義去簡(jiǎn)單評判。畢竟，任何一家藥企都需要盈利。也只有這樣，才會(huì )誕生更多患者亟需的治療藥物。

       這種背景下，如果產(chǎn)品能夠成功出海，情況就不一樣了。

       / 03 /

       先出海，再征戰國內

       目前看，傳奇生物的CAR-T出海，已經(jīng)為商業(yè)化難題找到了一個(gè)最優(yōu)解。

       2022年2月28日，傳奇生物的CAR-T療法西達基奧侖賽，正式獲得FDA批準，用于治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。

       在海外市場(chǎng)，因為商業(yè)保險的充分參與，擁有CAR-T的藥企對其商業(yè)化有底氣。西達基奧侖賽在美國的定價(jià)為46.5萬(wàn)美元，是目前全球最貴的CAR-T產(chǎn)品。此前，強生的一位發(fā)言人曾表示，預計大多數保險公司和醫療保險將會(huì )為西達基奧侖賽買(mǎi)單。事實(shí)證明，的確如此。

       由于突出的療效，西達基奧侖賽客觀(guān)緩解率為98%，嚴格完全緩解率為80%，上市后，其海外收入持續亮眼增長(cháng)。

       根據強生最新公布的三季報，其與傳奇生物合作的BCMA CAR-T療法Carvykti三季度銷(xiāo)售額1.52億美元。這已經(jīng)超過(guò)去年全年的銷(xiāo)售額。

       去年，傳奇生物營(yíng)收1.17億美元，凈虧損4.46億美元。其中，Carvykti 2022年總銷(xiāo)額1.334億美元，按照與強生的合作協(xié)議，傳奇生物獲得6668萬(wàn)美元。

       先出海，再征戰國內市場(chǎng)，換句話(huà)說(shuō)，先賺足夠多的美金，在探索國內商業(yè)化，藥企的商業(yè)化壓力會(huì )小很多。

       這與70萬(wàn)天價(jià)藥諾西那生鈉愿意以3.3萬(wàn)入醫保的底層邏輯并無(wú)二致。渤健之所以愿意諾西那生鈉以“地板價(jià)”被納入醫保，是建立在其在海外銷(xiāo)售額三年創(chuàng )收60億美金的基礎上。還有一點(diǎn)，其在海外遭遇競爭對手的挑戰。

       但對于國內藥企來(lái)說(shuō)，這條路要求更高。

       率先出海，或是立項之初就定位全球，意味著(zhù)要投入巨大資金、資源推動(dòng)全球多中心臨床，以此說(shuō)服FDA；甚至一些藥物，還要做頭對頭臨床。一旦失敗，對于絕大部分biotech來(lái)說(shuō)，這可能將是滅頂之災。

       當然，如果臨床數據足夠優(yōu)異，也可以像傳奇生物一樣尋求強援。與強生的合作，讓傳奇生物在海外臨床、產(chǎn)業(yè)化、銷(xiāo)售等方面沒(méi)了后顧之憂(yōu)。目前強生已將西達基奧侖賽推廣至美國、歐盟、日本上市。

       歷經(jīng)6年，西達基奧侖賽于2022年在海外實(shí)現商業(yè)化，且銷(xiāo)售額在未來(lái)幾年大概率會(huì )實(shí)現逐年攀升，雙方圍繞西達基奧侖賽的全球臨床開(kāi)發(fā)項目也在有條不紊的進(jìn)行中，向血液腫瘤領(lǐng)域前線(xiàn)推進(jìn)。

       與此同時(shí)，今年1月，CDE將西達基奧侖賽上市許可申請納入優(yōu)先審評審批程序。

       不難想象，在國內天價(jià)藥生存問(wèn)題解決之前，西達基奧侖賽依舊是以賺美元為主。這無(wú)疑是一條讓很多CAR-T同行羨慕，但又困難重重的道路。

       / 04 /

       大浪淘沙時(shí)刻

       降價(jià)難、出海也難，回到一切的根源，以CAR-T療法為代表的天價(jià)藥，在國內到底該如何生存？

       支付難題方面，除了寄希望于國家醫保，惠民保、商業(yè)保險等是目前解決CAR-T療法高額治療費用的重要方式。

       幾乎所有CAR-T療法都在講可及性，尋找更多支付方的支持。

       復星醫藥在半年報中介紹，阿基侖賽累計惠及超過(guò)500位淋巴瘤患者，被納入超過(guò)90款省市惠民保和超過(guò)60項商業(yè)保險。

       藥明巨諾則在半年報中提到，截至2023年6月30日，瑞基奧侖賽已已被列入62個(gè)商業(yè)保險產(chǎn)品及91個(gè)地方政府的補充醫療保險計劃。85名已回輸公司產(chǎn)品的患者中有42名患者獲得保險補償，賠付比例為38%至100%。

       剛剛獲批上市的第四款CAR-T療法納基奧侖賽已經(jīng)開(kāi)出首張處方，合源生物CEO呂璐璐表示：“我們獲批的第二天就進(jìn)了河北省的惠民保。我們天津的首張處方已經(jīng)出來(lái)，這個(gè)患者已經(jīng)納入了商保80%的支付報銷(xiāo)。”

       但這還遠遠不夠。

       目前來(lái)看，產(chǎn)業(yè)技術(shù)的更新是最有可能的破局點(diǎn)。定制化生產(chǎn)、昂貴的上游原材料和生產(chǎn)設備、復雜的供應鏈體系等綜合因素是CAR-T療法價(jià)格居高不下的核心原因，自然也是改進(jìn)的方向。

       原材料國產(chǎn)化替代程度提升，生產(chǎn)工藝優(yōu)化等等，任何一個(gè)環(huán)節的改善，都有可能帶來(lái)CAR-T療法成本的大幅下降。假如CAR-T產(chǎn)品的價(jià)格在現有價(jià)格基礎上大幅下降，再結合惠民保商業(yè)保的多種保障，CAR-T成為大部分患者可及的療法并非遙不可及。

       目前，包括藥明巨諾、恒潤達生、科濟藥業(yè)等藥企在病毒載體等方面嘗試攻堅，希望能夠帶來(lái)更低的生產(chǎn)成本，惠及更多患者。

       與此同時(shí)，也有部分藥企在技術(shù)層面嘗試突圍，在探索異體CAR-T、CAR-NK等通用型細胞治療產(chǎn)品方式，以降低最終的生產(chǎn)成本。

       隨著(zhù)更多國內藥企的持續探索，CAR-T療法在國內的可及性必然會(huì )持續提升。大浪淘沙時(shí)刻，率先突圍的藥企，也必然會(huì )收獲相應的回報。

       CAR-T之外，關(guān)于所有天價(jià)藥的生存難題，既需要藥企探索降低成本、降價(jià)之路，也需要政府加強引導、社會(huì )各界共同探索支付創(chuàng )新機制。

       比如，在罕見(jiàn)病領(lǐng)域，采取“1+N”的罕見(jiàn)病用藥保障機制已成業(yè)內共識，即以政府基本醫保為主要手段，地方保險、商業(yè)保險、慈善公益基金等社會(huì )多方形式參與。

       根據醫保局今年8月份發(fā)布的數據，通過(guò)醫保目錄準入談判，已累計將26種罕見(jiàn)病用藥納入醫保藥品目錄，平均降價(jià)超50%。未被納入醫保的罕見(jiàn)病藥物，支付主要靠地方政府的諸多模式。

       目前，全國各地形成了多層次醫保體系，包括醫療救助、大病談判、商業(yè)健康保險、惠民保等多個(gè)模式。當然，地方政府財力有限，支持力度也會(huì )受限。

       不過(guò)，辦法總比困難多。

       事實(shí)上，天價(jià)藥一直是衛生經(jīng)濟學(xué)專(zhuān)家們的一大研究課題，因為它太具代表性了。對于這類(lèi)藥物，如果醫保能夠在基金承受能力、藥企回報和患者可及性三者之間找到平衡，那很多常規創(chuàng )新藥的支付問(wèn)題也將迎刃而解。

       解決天價(jià)藥問(wèn)題的過(guò)程注定艱難，但我們也應當滿(mǎn)懷希望，金錢(qián)不應該成為比疾病更難逾越的鴻溝。