作為劃時(shí)代的藥物，GLP-1成為藥王只是時(shí)間問(wèn)題，全球藥企爭相布局。國內方面，目前包括信達生物、恒瑞醫藥、華東醫藥、愛(ài)美客等藥企均已入局。
火熱內卷的另一面是，圍繞GLP-1的升級賽早已打響，小分子藥物研發(fā)如火如荼。
畢竟，看起來(lái)無(wú)論是在穩定性還是藥代動(dòng)力學(xué)特性方面，小分子藥物都應該比多肽類(lèi)似物更有優(yōu)勢，尤其是在口服制劑的開(kāi)發(fā)方面。
但“理想”與“現實(shí)”之間，還有許多問(wèn)題需要攻克。首當其沖的就是安全性問(wèn)題，即便是大藥廠(chǎng)輝瑞，也在這方面接連翻車(chē)。這，無(wú)疑給所有藥企帶來(lái)警示。
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小分子GLP-1的理想
內源性多肽GLP-1化學(xué)合成類(lèi)似物的本質(zhì)缺陷——穩定性太差。這是幾乎所有多肽藥物在開(kāi)發(fā)過(guò)程中所要面臨的共同問(wèn)題。
不得已，藥物設計者通過(guò)不同類(lèi)型的化學(xué)修飾，諸如N-甲基化、脂化、環(huán)化、氨基酸替換、手性翻轉等化學(xué)修飾，提高多肽分子的穩定性和半衰期。
例如liraglutide, semaglutide和tirzepatide，都在賴(lài)氨酸側鏈偶聯(lián)了長(cháng)鏈脂肪酸，從而增加多肽分子與白蛋白的結合，并延長(cháng)半衰期，優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)特性。
雖然注射劑已經(jīng)在很大程度上解決了穩定性差的問(wèn)題，但口服制劑依然存在隱憂(yōu)?？诜苿┑纳锢枚扰c注射制劑之間仍然有著(zhù)云泥之別。掣肘于個(gè)位數的口服生物利用度，市場(chǎng)頗為期待小分子藥物。
當然，傳統的多肽藥物，更大的弊端在于其成本和產(chǎn)能劣勢。受限于產(chǎn)業(yè)端的桎梏，諾和諾德的semaglutide有兩大弊端：一是價(jià)格昂貴，二是產(chǎn)能不足。相對來(lái)說(shuō)，后者是商業(yè)化放量的最大制約因素。畢竟，雖然價(jià)格昂貴，但semaglutide在全球都處于嚴重供不應求狀態(tài)。
而小分子藥物并不存在這些煩惱。小分子藥物大多數是通過(guò)液相合成，在產(chǎn)能上沒(méi)有固相多肽合成的限制。而且小分子藥物的原料，生產(chǎn)PMI（Process Mass Intensity）比多肽具有明顯優(yōu)勢，因此成本也要比多肽低。
也正因此，部分藥企積極布局小分子GLP-1。但從輝瑞的遭遇來(lái)看，現實(shí)依然是非常嚴峻的。
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輝瑞映射的現實(shí)
在小分子GLP-1領(lǐng)域，輝瑞接連遭遇敗戰。
圍繞該領(lǐng)域，輝瑞做下雙重布局，分別是Lotiglipron和Danuglipron。
今年6月26日，輝瑞宣布放棄Lotiglipron，繼續推進(jìn)Danuglipron。核心原因在于，Lotiglipron的安全性遭遇了巨大挑戰。在2期臨床試驗中，入組受試者的轉氨酶（肝功能受損）升高的測量結果。并且，從1期的藥代動(dòng)力數據來(lái)看，Lotiglipron也并不樂(lè )觀(guān)。也正因此，輝瑞選擇及時(shí)止損。
但遺憾的是，Danuglipron似乎也難以避免安全性問(wèn)題。
12月1日，輝瑞公布Danuglipron治療肥胖2b期臨床的最新數據。雖然該試驗確實(shí)達到了體重有統計學(xué)意義變化的主要終點(diǎn)，但不良事件發(fā)生率很高。
具體來(lái)看，高達73%的患者出現惡心，47%的患者出現嘔吐，還有25%的患者出現腹瀉。相比于安慰劑，治療組停止治療的比例超過(guò)50%，嚴重限制了Danuglipron的臨床潛力。
不得已，輝瑞表示，每天兩次的Danuglipron “不會(huì )進(jìn)入III期研究”，該藥物的未來(lái)開(kāi)發(fā)現在將集中在每日一次的形式上，數據將在2024年上半年公布。
但安全性是否能夠得到改善，依然是Danuglipron需要給出的答案。
事實(shí)上，業(yè)內對于小分子在安全性問(wèn)題方面存在挑戰是有一定“預期”的。
多肽通常是起源于內源性物質(zhì)，也就是生物體本身產(chǎn)生的分子，例如胰高血糖素，所以安全性相對可控。從全球研發(fā)來(lái)看，多肽管線(xiàn)產(chǎn)品未能通過(guò)臨床1期研究的情況極為罕見(jiàn)。
而小分子藥物通常從頭設計，在人體內容易產(chǎn)生何種反應不得而知，因此存在安全性盲盒。一旦治療效果不佳或者安全性出現問(wèn)題，那么意味著(zhù)小分子減肥藥的競爭將會(huì )處于劣勢地位。輝瑞目前顯然遇到了這一問(wèn)題。
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未來(lái)誰(shuí)能突圍
輝瑞在小分子GLP-1領(lǐng)域的接連失敗，無(wú)疑給所有藥企敲響了警鐘。
作為最早入局小分子GLP-1的藥企之一，輝瑞起了個(gè)大早，卻可能趕個(gè)晚集。在這場(chǎng)小分子GLP-1的競爭中，禮來(lái)已經(jīng)領(lǐng)先。
禮來(lái)的小分子GLP-1受體激動(dòng)劑orforglipron，目前正在進(jìn)行3期的肥胖癥研究。與此同時(shí)，后來(lái)者也在加速向前。
11月9日，阿斯利康就以最高交易金額超過(guò)20億美元的價(jià)格引進(jìn)了一款小分子GLP-1 ECC5004。
在阿斯利康首席執行官Pascal Soriot看來(lái)，ECC5004是一種“吸收率非常高的小分子，不會(huì )在胃中停留太久，因此對患者產(chǎn)生的惡心副作用較小”。
雖然目前ECC5004尚處于1期臨床的早期階段，但一旦輝瑞的Danuglipron每日一次劑型繼續失利，那么被ECC5004反超屬于必然事件。
當然，這并不意味著(zhù)其它選手就能上岸。畢竟，輝瑞遭遇的問(wèn)題，屬于小分子GLP-1開(kāi)發(fā)的共性問(wèn)題，而不只是輝瑞自身的技術(shù)問(wèn)題。
包括進(jìn)度最為領(lǐng)先的orforglipron，根據 GlobalData數據預測，orforglipron只有44%的相變成功率可以進(jìn)入預注冊階段。從這一數值來(lái)看，市場(chǎng)對其能否上岸似乎并沒(méi)有那么樂(lè )觀(guān)。
而即便最悲觀(guān)的情況出現，輝瑞也不會(huì )完全喪失機會(huì )。今年上半年，輝瑞已經(jīng)開(kāi)始了另一項GLP-1資產(chǎn)PF-06954522的1期試驗，該資產(chǎn)源于其與Sosei Heptares的合作。
在討論這項資產(chǎn)時(shí)，Dolsten告訴投資者，輝瑞正在圍繞GLP-1“建立一個(gè)平臺”，并且“在這方面做出了相當大的努力”。
很顯然，在這場(chǎng)小分子GLP-1的大戰中，競賽才剛剛開(kāi)始。
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