特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種T細胞誘導的異質(zhì)性很強的慢性炎癥性皮膚病，臨床表現為紅斑、丘疹、苔蘚樣改變、劇烈瘙癢等。特應性皮炎的發(fā)病原因與發(fā)病機制尚不完全清楚，近年來(lái)大多認為遺傳、代謝障礙，感染、免疫功能障礙等可能為發(fā)病的重要因素，季節變化、潮濕、精神創(chuàng )傷或手術(shù)等也可能誘發(fā)。

       遺傳因素是AD致病的最強風(fēng)險因素，研究顯示，父母患 AD 的子女發(fā)病率較高。與其相關(guān)致病基因主要有皮膚屏障、固有免疫反應及特異性免疫反應。AD 涉及的主要免疫反應為T(mén)h1/Th2 平衡失調引起細胞因子的分泌異常。在A(yíng)D急性期，以 Th2型占優(yōu)勢，活化的Th2 細胞通過(guò)釋放白介素IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13等細胞因子誘導B細胞產(chǎn)生免疫球蛋白E（IgE），使IgE水平增高；產(chǎn)生的 IL-5 細胞因子延長(cháng)嗜酸粒細胞生存時(shí)間，引起系統嗜酸性粒細胞的升高，加重皮膚局部炎癥反應。在A(yíng)D慢性期以 Th1 型占優(yōu)勢，Th1細胞產(chǎn)生干擾素γ（IFN-γ）、TNF-β、IL-2、IL-12、IL-18 等細胞因子參與細胞介導的炎癥反應。環(huán)境因素包括空氣污染、被動(dòng)吸煙、環(huán)境變應原如屋塵螨、花粉等，都會(huì )增加AD 的患病率，環(huán)境中的抗原通過(guò)受損的皮膚屏障刺激抗原呈遞細胞，使局部淋巴結中的 Th2 細胞與T細胞/B細胞相互作用，導致IgE過(guò)度的轉換；同時(shí)記憶T細胞重新分布到血液循環(huán)中，通過(guò)T細胞皮膚浸潤使AD惡化，并擴散到皮膚以外導致其他特應性疾病發(fā)生。AD 患者常有皮膚屏障功能的缺陷，其發(fā)病機制主要表現在表皮蛋白質(zhì)分泌異常、表皮脂質(zhì)表達譜異常、水通道蛋白（AQPs）表達異常、表皮細胞緊密連接（TJ）功能受損和抗菌肽（AMPs）的表達失調等方面。此外精神緊張、焦慮、抑郁等方面是也是 AD 患者疾病惡化的重要原因。

       天然產(chǎn)物是新藥研發(fā)的重要來(lái)源，得益于豐富的中藥研究基礎，我國對天然產(chǎn)物的開(kāi)發(fā)與利用有著(zhù)天然的優(yōu)勢。眾多基礎研究顯示，天然產(chǎn)物具有較高的安全性和有效性，可通過(guò)抑制NF-κB相關(guān)信號通路，顯著(zhù)改善AD的過(guò)敏性炎癥和氧化應激狀態(tài)。

       1、黃酮類(lèi)

       黃芩黃酮II（SFII）是從黃芩中分離出來(lái)的類(lèi)黃酮，具有抗炎、抗菌、抗氧化作用。體外實(shí)驗研究發(fā)現SFII 可通過(guò)調節信號傳導與轉錄激活因子（STAT）1、NF-κB和p38 MAPK信號通路來(lái)抑制胸腺活化調節趨化因子（TARC/CCL17）和巨噬細胞來(lái)源的趨化因子（MDC/CCL22）和CTSS等趨化因子和炎癥介質(zhì)的表達。黃芩苷是另一種從黃芩中提取的活性化合物。研究發(fā)現黃芩苷可通過(guò)調節Th1/Th2 平衡，上調絲聚蛋白（FLG）、內披蛋白（IVL）、兜甲蛋白（LOR）等屏障蛋白表達以改善皮膚屏障功能，恢復AD小鼠腸道益生菌豐度以調節腸道生態(tài)失調，并通過(guò)抑制 NF-κB和Janus激酶（JAK）/STAT 通路的活化來(lái)抑制AD樣炎癥。槲皮素是類(lèi)黃酮化合物的糖基化形式，存在于大多數可食用的水果和蔬菜中，具有有效的抗氧化和抗炎特性。研究發(fā)現，口服槲皮素不僅可減輕 粉塵螨提取物（DFE） 誘導的NC/Nga小鼠AD樣皮損的發(fā)展和組織病理學(xué)改變，還可下調細胞質(zhì) HMGB1、RAGE 以及細胞核中p-NF-κB、p-ERK1/2、COX-2、TNF-α、IL-1β、IL-2Rα、IFN-γ 和IL-4等炎癥因子水平，同時(shí)上調細胞核 Nrf2水平。表明槲皮素可通過(guò)調節 HMGB1/RAGE/NF-κB 信號傳導和 Nrf2 蛋白的誘導，有望成為AD 的治療藥物。白楊素是一種來(lái)源于蜂膠、蔬菜和水果的天然類(lèi)黃酮，對肥大細胞介導的過(guò)敏反應具有抑制作用。研究發(fā)現，口服白楊素可減輕二硝基氯苯（DNCB）/DFE誘導的AD樣癥狀以及血清 IgE、IgG2a和組胺水平，還可抑制小鼠淋巴結和耳組織中Th1/Th2/Th17/Th22 的相關(guān)炎癥反應。體外實(shí)驗表明，白楊素可通過(guò)下調p38 MAPK、NF-κB和STAT1的活化降低 TNF-α、IL-1β、IL-6 等促炎細胞因子及 CCL17、CCL22 等 Th2 趨化因子，還可通過(guò)下調 TNF-α/IFN-γ刺激的 HaCaT 細胞和小鼠原代角質(zhì)形成細胞中 IL-33 表達來(lái)抑制先天免疫系統。桑皮酮G和桑辛素是從桑樹(shù)中提取的黃酮類(lèi)化合物。體外研究顯示桑皮酮G可通過(guò)下調 TNF-α/IFN-γ 刺激的 HaCaT 細胞中的STAT1 和 NF-κB p65 信號傳導，減少了趨化因子配體5（RANTES/CCL5）、TARC 和 MDC 的釋放，還可抑制佛波酯（PMA）/鈣霉素（A23187）刺激的MC/9 肥大細胞中的組胺產(chǎn)生和5-脂氧合酶（5-LO）的活化。桑辛素可通過(guò)抑制TNF-α/IFN-γ刺激的HaCaT 細胞中的STAT1和NF-κB p65 磷酸化來(lái)抑制RANTES 和TARC 的分泌，并抑制PMA/A23187 刺激的 MC/9 肥大細胞中的組胺產(chǎn)生和5-LO活化釋放的LTC4。白三烯（LT）是由花生四烯酸在5-LO、LTA4水解酶和 LTC4合酶的作用下合成的脂質(zhì)介質(zhì)，在炎癥反應中起重要作用?？梢?jiàn)桑皮酮 G 和桑辛素具有治療過(guò)敏性和炎癥性皮膚病的潛力。

       2、生物堿

       甲基蓮心堿是從蓮花成熟種子的綠色胚胎中分離出來(lái)的小分子化合物。研究發(fā)現甲基蓮心堿可抑制細胞因子（IL-1β、IL-6、IL-8、TSLP）、趨化因子（TARC、MDC、RANTES）的表達以及NF-κB和MAPK的磷酸化。此外，還可顯著(zhù)減輕小鼠模型的皮膚屏障損傷、經(jīng)表皮失水、抓撓反應和表皮增生，并增加表面皮膚水合作用。偽麻 黃 堿（PSE）是一種來(lái)自麻黃屬麻黃草和中麻黃的生物堿，因其血管收縮作用已批準作為擬交感神經(jīng)藥物減輕普通感冒期間的鼻塞。研究發(fā)現，口服 PSE可改善DNCB誘導的AD 樣皮炎、皮膚水合作用及抓撓行為，抑制血清TNF-α和IgE 水平，降低皮膚組織中眾多細胞因子和趨化因子如CCL2、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-9 的表達，抑制了TNF-α/IFN-γ 誘導的 HaCaT 細胞中炎癥因子TNF-α，IL-1β 和IL-23 的釋放。此外，PSE 在體內和體外均可抑制MAPK和NF-κB 信號通路的激活。

       3、酚類(lèi)

       姜黃素和雙去甲氧基姜黃素（BDMC）是來(lái)自中藥姜黃根莖的成分。研究證實(shí)，姜黃素對皮膚炎癥、增殖和感染性疾病有調節作用。BDMC比姜黃素更穩定且具有更好的水溶性和滲透性，能夠抑制趨化因子和炎性細胞因子的 mRNA 表達以及MAPK和NF-κB信號通路的激活，緩解AD炎癥反應。白藜蘆醇是一種多酚，大量存在于紅葡萄皮中，可有效抗炎和對抗衰老。研究發(fā)現，白藜蘆醇對HMGB1-RAGE、PI3K、ERK1/2和NF-κB 通路具有抑制作用，可能是抗炎治療的有效靶點(diǎn)。另有研究顯示，白藜蘆醇可改善細胞浸潤，抑制皮膚肥大細胞激活和趨化因子表達，降低產(chǎn)生一磷酸鞘氨醇（S1P）的鞘氨醇激酶 1（SphK1）的活化，以及參與趨化因子產(chǎn)生的STAT3 和 NF-κB p65 的活化，而生物活性鞘脂代謝物 S1P 激活肥大細胞會(huì )引發(fā)大量皮膚重塑。

       4、萜類(lèi)

       菊科植物土木香以其抗炎作用而聞名，廣泛用于化妝品和藥品。從土木香中分離的 Igalan是一種倍半萜內酯。體外研究證實(shí)，Igalan可抑制NF-κB和STAT途徑的活化下調TARC、MDC、RANTES 等炎癥介質(zhì)，還可通過(guò)抑制JAK/STAT3信號傳導來(lái)上調 FLG、LOR、角蛋白10（KRT10）和橋粒糖蛋白1（DSC1）的mRNA 水平來(lái)促進(jìn)皮膚屏障功能，并通過(guò)誘導Nrf2 通路及HO-1或 NAD(P)H 醌脫氫酶1（NQO1）等子序列基因調控細胞的抗氧化反應。此外，Igalan 還可抑制合成 NO 的 iNOS 的表達，有助于預防AD 中活性氧的風(fēng)險。刺囊酸（ECA）是一種皂角的果實(shí)中提取的五環(huán)三萜，有很強的抗炎、抗氧化、抗腫瘤活性。ECA可通過(guò)恢復絲聚蛋白表達和皮膚水合作用來(lái)改善皮膚屏障功能，還可抑制塵螨誘導AD小鼠皮膚和肺T輔助細胞來(lái)源細胞因子的表達、ERK 和 STAT1 的磷酸化、角質(zhì)形成細胞中 NF-κB 的易位，具有作為抗特應性和抗過(guò)敏的治療潛力，阻止特應性進(jìn)程的發(fā)展。齊墩果酸（OA）是一種五環(huán)三萜類(lèi)化合物，大量存在于油橄欖科植物中。研究顯示，OA對肥大細胞介導的過(guò)敏性炎癥有抑制作用。OA 可通過(guò)阻斷 Akt、NF-κB以及 STAT1抑制Th2 型細胞因子和趨化因子的表達。積雪草酸是在積雪草、獼猴桃、番石榴等多種植物中發(fā)現的一種五環(huán)三萜類(lèi)化合物，研究發(fā)現積雪草酸可下調Th1/Th2 相關(guān)細胞因子以及 COX-2、C-X-C 基序趨化因子配體（CXCL）9、CXCL8的表達。同時(shí)，NF-κB、p-Akt、MAPK信號通路的活性也受到抑制。香紫蘇醇屬于天然二萜烯，是從紫蘇的葉子和花中提取的化合物。研究發(fā)現，腹腔注射香紫蘇醇除了顯著(zhù)減輕AD小鼠模型癥狀、血清IgE水平、局部皮損促炎細胞因子濃度，還可抑制T 細胞活化。

       5、香豆素類(lèi)

       補骨脂呋喃香豆精是一種來(lái)自補骨脂果實(shí)的呋喃香豆素化合物，具有抗炎和抗感染作用。研究發(fā)現，胃內給予補骨脂呋喃香豆精可減輕 DNCB/DFE誘導的AD樣皮膚炎癥，抑制耳組織中IL-4、IL-13、IL-31、CCL17等Th2 相關(guān)細胞因子和趨化因子的表達，并降低小鼠血清中總IgE、DFE特異性IgE、IgG2a 的水平。體外實(shí)驗表明，補骨脂呋喃香豆精不僅可抑制炎癥介質(zhì)的表達，還可抑制STAT1 磷酸化，IκBα降解和NF-κB 核易位。傘形花內酯（UMB）是一種香豆素衍生物，存在于紫花前胡、茵陳蒿等植物的根和樹(shù)皮中，具有抗炎、抗糖尿病、抗癌、護肝作用。研究顯示，口服UMB 可顯著(zhù)降低DNCB/DFE 誘導的AD小鼠IgE、IgG1、IgG2a、TNF-α和IL-4 的血清水平。此外，UMB可通過(guò)調節M(mǎn)APK、NF-κB 和STAT1 信號通路，減少TNF-α/IFN-γ 刺激產(chǎn)生的促炎細胞因子和趨化因子的分泌，從而改善 AD 相關(guān)癥狀和炎癥。秦皮乙素是從水曲柳的樹(shù)皮中提取的香豆素類(lèi)化合物。在哮喘動(dòng)物模型中顯示出抗炎作用，調節氣道平滑肌細胞的表型切換。研究表明，口服秦皮乙素還可改善DFE/DNCB 誘導的AD樣癥狀和組織學(xué)改變，降低血清中的IgE、IgG2a和組胺水平，抑制組織中Th1/Th2/Th17相關(guān)細胞因子的產(chǎn)生。體外實(shí)驗也證實(shí)其能夠抑制TNF-α/IFN-γ刺激的NF-κB和STAT1活化。

       6、其他

       五味子脂素 M2（GM2）是一種從五味子分離得到的木脂素，具有抗炎、抗過(guò)敏、抗病毒和抗癌作用。研究發(fā)現，GM2 可通過(guò)抑制STAT1 磷酸化和NF-κB的核易位而顯著(zhù)抑制IL-1β、IL-6、CXCL8和CCL22等炎癥介質(zhì)的水平。大黃素甲醚是從中藥大黃中得到的蒽醌類(lèi)物質(zhì)，具有抗炎、抗微生物、抗腫瘤多種藥理特性。體內外實(shí)驗研究表明，大黃素甲醚可以通過(guò)Caspase-1/MAPK/NF-κB信號抑制TSLP 水平來(lái)改善AD樣皮膚病變。西紅花苷又稱(chēng)藏紅花素，是一類(lèi)水溶性類(lèi)胡蘿卜素，外用西紅花苷可阻斷DFE誘導的AD小鼠中的NF-κB 和STAT6 信號通路來(lái)抑制Th2相關(guān)細胞因子和趨化因子的表達。

       參考資料

       [1]芶莉,劉冰梅,魏艷楠.中西醫治療特應性皮炎的研究進(jìn)展[J].中文科技期刊數據庫(文摘版)醫藥衛生,2023,(第11期).

       [2]李想,董玲玲,郭濤等.基于NF-κB信號通路天然產(chǎn)物治療特應性皮炎的研究進(jìn)展[J/OL].中國實(shí)驗方劑學(xué)雜志,1-10       

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(cháng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。