疫苗接種是預防傳染病的主要措施，傳統疫苗是通過(guò)滅活或減毒病原體制備的疫苗，存在成分復雜和毒力返強等問(wèn)題，安全性令人們擔憂(yōu)。隨著(zhù)免疫學(xué)和基因工程技術(shù)的不斷深入及快速發(fā)展，新型疫苗不斷被開(kāi)發(fā)和應用，如核酸疫苗、重組亞單位疫苗、合成肽疫苗等。利用基因工程技術(shù)和分子克隆技術(shù)制備的新型疫苗具有相對分子量小、抗原純度高、生物安全性高等特點(diǎn)，但相對傳統疫苗，新型疫苗也存在著(zhù)免疫原性較弱、難以穿過(guò)細胞膜、在細胞微環(huán)境容易被迅速降解等缺點(diǎn)。因此要增強這些抗原在機體內的免疫應答能力，延長(cháng)其存在時(shí)間，提高抗原的免疫效力，就必須同抗原一起或預先注射佐劑。佐劑可以作為免疫增強劑來(lái)增強抗原的免疫應答反應，也可以作為載體來(lái)遞送抗原到相應的免疫細胞，降低抗原的降解，由此增強機體的免疫保護。
佐劑又稱(chēng)免疫調節劑或免疫增強劑，是一種用于疫苗中的添加劑，佐劑在先于抗原或與抗原混合注入機體后能夠增強機體對抗原的免疫應答或改變免疫反應的類(lèi)型。佐劑屬于非特異性的免疫增強劑，其本身不具備抗原性。一個(gè)理想的佐劑不僅能夠增強免疫反應，還能使機體獲得最 佳的保護性免疫。目前，國際上尚未確立統一的佐劑分類(lèi)標準。根據其化學(xué)成分的差異，佐劑可分為幾種類(lèi)別，包括鋁鹽佐劑、蛋白類(lèi)佐劑、核酸類(lèi)佐劑、含脂類(lèi)佐劑、新型油乳佐劑和復合佐劑等。
1、鋁鹽佐劑及其作用機制
鋁鹽已在臨床中應用了80多年，是一種經(jīng)美國FDA批準可用于人體的經(jīng)典佐劑。含鋁佐劑已廣泛應用于白喉、破傷風(fēng)、乙肝疫苗等領(lǐng)域。目前，在FDA 批準的人類(lèi)疫苗中，有25種含鋁疫苗。百白破疫苗和流感嗜血桿菌疫苗等許多疫苗成分中含有鋁鹽。鋁鹽作為佐劑的疫苗根據制備過(guò)程可分為兩種類(lèi)型，鋁吸附疫苗和鋁沉淀疫苗。鋁吸附疫苗是將抗原加入氫氧化鋁或磷酸鋁溶液，而鋁沉淀疫苗則將鋁劑懸浮液加入抗原溶液中。氫氧化鋁或磷酸鋁是常用的鋁佐劑。研究發(fā)現，鋁佐劑疫苗能減少抗原使用量，增強機體免疫反應的強度和持久性。
目前尚不完全清楚鋁鹽的作用機制，但一般認為有以下幾個(gè)方面：①抗原與鋁鹽顆粒吸附形成凝膠狀態(tài)，注射入動(dòng)物體內后形成抗原存儲庫，這些不溶性顆粒能吸附抗原物質(zhì)，增加抗原表面積。②佐劑能在注射部位形成富含巨噬細胞的肉芽腫，延緩抗原吸收，進(jìn)而延長(cháng)抗原刺激時(shí)間，使抗原在正常條件下存在數日延長(cháng)到數周，并增強注射部位對抗原的攝取能力。③氫氧化鋁作為佐劑可激活Th2 細胞分泌 IL-4，誘導CD83、CD86 和MHC-II 分子的表達，從而產(chǎn)生 Th2 型體液免疫應答。④鋁鹽能夠誘導NLRP3炎癥小體激活，刺激 IL-1b 和 IL-18 的產(chǎn)生，這也是它們誘導局部炎癥、抗原提呈細胞（APC）募集、樹(shù)突狀細胞成熟、增強抗原攝取、刺激T細胞的原因。⑤鋁鹽作為佐劑促進(jìn)補體激活，從而通過(guò)B細胞和樹(shù)突狀細胞增強免疫應答。
2、蛋白類(lèi)佐劑及其作用機制
蛋白類(lèi)佐劑主要是由免疫細胞和一些非免疫細胞受刺激后合成和分泌的一種生物活性物質(zhì)， 屬于細胞因子類(lèi)，通常是小分子多肽或糖蛋白，包括干擾素 (IFN)、白細胞介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)和趨化因子等。細胞因子能夠增強自然殺傷細胞的免疫調節功能，促進(jìn)T淋巴細胞的分化，對機體的免疫應答起著(zhù)廣泛上調的作用，同時(shí)可以保護機體避免細菌、病毒和寄生蟲(chóng)的侵襲，是一類(lèi)有效的免疫增強劑。IL-2和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）已在口蹄疫疫苗中進(jìn)行了測試。最近，GM-CSF被評估用于乙型肝炎和 HIV 疫苗，其佐劑作用被認為與刺激巨噬細胞分化和增殖以及激活抗原呈遞細胞的能力有關(guān)。此外，IL-12是由單核細胞和B細胞產(chǎn)生的，具有多種生物活性。它可以顯著(zhù)減少細菌的入侵數量，提高黏膜和免疫系統中IgG2a、IgA 的表達水平。作為一種細胞因子佐劑，IL-12有著(zhù)廣闊的應用前景，它可以誘導Th1型免疫應答，正處于腫瘤和艾滋病治療的臨床試驗階段。此外，研究發(fā)現 IL-15 可作為正在進(jìn)行1期HIV疫苗試驗中的佐劑使用，具有刺激 NK 細胞和 T 細胞增殖的能力。利用GM-CSF和IL-5作為mZP3DNA 疫苗佐劑時(shí)發(fā)現，GM-CSF和DNA 疫苗共免疫能夠有效地刺激抗原遞呈細胞 (APCs)的成熟，并促進(jìn)其向抗原投送部位有效富集，從而使體液免疫反應得以增強。
3、核酸類(lèi)佐劑及其作用機制
在研究疫苗的過(guò)程中，研究者們發(fā)現一些核酸類(lèi)物質(zhì)具有佐劑的特性，其中代表性的就是 CpG-DNA。CpG 寡核苷酸體（CpG ODN）是人工合成的含有非甲基化的胞嘧啶鳥(niǎo)嘌呤二核苷酸的寡脫氧核苷酸，是一類(lèi)有著(zhù)很大研究?jì)r(jià)值的生物佐劑，早期研究主要來(lái)自于腫瘤診斷。CpG ODN 作為一種強效佐劑，能夠誘導 Th1 免疫應答，誘導細胞毒性 T 淋巴細胞（CTL）和干擾素-c（IFN-c）的產(chǎn)生。CpG ODN 通過(guò)激活 TLR9 增強特異性抗原的體液和細胞免疫應答。鑒于這種獨特的特性，CpG ODN 可通過(guò)肌肉、皮下、口服和鼻腔途徑用作疫苗的佐劑。作為高效的疫苗佐劑，CpG ODN 能夠促進(jìn)抗原的免疫刺激效應，激活抗原遞呈細胞（APC），并加速免疫應答。CpG ODN可以促進(jìn)外周血細胞（pDCs）上MHC、CD40和CD86 的表達，增強抗原處理和遞呈。研究證實(shí)，CpG ODN可作為雞新城疫病毒疫苗和狂犬病疫苗的佐劑，目前均處于臨床研究中。CpG ODN經(jīng)肌內注射或滴鼻途徑與豬繁殖與呼吸綜合征活疫苗（PRRS-MLV）聯(lián)合免疫豬，能誘導豬繁殖與呼吸綜合征病毒（PRRSV）的特異性T淋巴細胞反應。CpG ODN作為疫苗佐劑，還可提高含鋁類(lèi)疫苗如乙肝、炭疽、流感疫苗等的免疫原性。第1個(gè)完成Ⅲ期試驗的含CpG的疫苗是針對乙型肝炎病毒的HEPLISAV，在其他人用疫苗中也已經(jīng)進(jìn)入了Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗。2017年9月CpG類(lèi)佐劑的產(chǎn)品增效乙肝預防性疫苗批準上市。研究發(fā)現，CpG OND與乳酸-乙醇酸結合成納米佐劑時(shí)，可抵抗H6N1亞型禽流感病毒的感染，與傳染性支氣管炎病毒亞單位抗原偶聯(lián)給藥時(shí)，會(huì )產(chǎn)生更強烈的體液免疫應答。
除CpG ODN外，核酸類(lèi)佐劑還包括dsRNA、IL-12 DNA、interleukin-2/immunoglobulin (IL-2/Ig) DNA和Poly-ICLC，已用于流感、HIV 等疫苗的臨床試驗中。聚肌胞苷酸 (Poly (I︰C)) 是一種人工合成的病毒 dsRNA 類(lèi)似物，可以被TLR3和MDA-5 受體特異性識別來(lái)激活機體的天然免疫，因此可以作為免疫增強類(lèi)藥物用于病毒性炎癥。研究表明，Poly (I︰C) 對疫苗的免疫效力具有增強作用，尤其對于合成肽疫苗、亞單位疫苗來(lái)說(shuō)，與 Poly (I︰C) 聯(lián)合使用對體液免疫和細胞免疫都有明顯的提升作用。
未完待續！
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作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I養食品的開(kāi)發(fā)與研究。
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