放眼全球，ADC價(jià)值的定義權，如今到了中國藥企手中。

       12月12日，百利天恒研發(fā)的雙抗ADC藥物BL-B01D1，以高達83億美元的總交易額license out給百時(shí)美施貴寶。

       這不僅創(chuàng )下國內創(chuàng )新藥license out交易的首付款紀錄，也一舉刷新了全球ADC單藥交易總價(jià)的紀錄。

       此前，第一三共的三款ADC藥物打包價(jià)格220億美元，創(chuàng )下了一款ADC價(jià)格73億美元的交易天花板。不到三個(gè)月時(shí)間，天花板再次被捅破。

       但與第一三共相比，百利天恒既無(wú)成功的ADC研發(fā)紀錄，產(chǎn)品又處于相當早期的階段。那么，這筆破紀錄的交易究竟從何而來(lái)？又會(huì )去向何方？

       / 01 /

       潛在FIC藥物的魔力

       ADC可以說(shuō)是從年頭火到了年尾。一整年，國產(chǎn)ADC license out交易層出不窮，主角既有映恩生物、禮新醫藥、百力司康這樣的Biotech，也有石藥集團、翰森制藥這樣的大藥企。

       然而，不到最后一刻，你永遠不知道，2023年國產(chǎn)ADC的終 極玩家是誰(shuí)。眼下，距離2024新年鐘聲敲響只有十幾天時(shí)間，又一筆大額ADC交易橫空出世。

       12月12日，百利天恒發(fā)布公告，將雙抗ADC藥物BL-B01D1的海外開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益授予百時(shí)美施貴寶，交易首付款8億美元，最高可達5億美元的近期或有付款，以及71億美元潛在里程碑款，總交易金額最高可達84億美元。

       高達8億美元的首付款，再度刷新了我國創(chuàng )新藥license out首付款的新紀錄。

       不過(guò)，看到這里你或許也會(huì )有這樣一個(gè)疑問(wèn)，BL-B01D1仍然處于一期臨床階段，有什么魔力讓百時(shí)美施貴寶甘愿押上如此大的賭注？

       這背后，既有ADC資產(chǎn)的魅力，更離不開(kāi)FIC的魔力。BL-B01D1是一款EGFR/HER3雙抗ADC藥物，即便放眼全球，BL-B01D1的研發(fā)進(jìn)度也是最為靠前的。

       相較于普通ADC，BL-B01D1作為雙抗ADC能夠同時(shí)針對兩個(gè)靶點(diǎn)，提高藥物的打擊范圍。EGFR和HER3靶點(diǎn)的結合，可以使其同時(shí)靶向并結合腫瘤細胞的EGFR和HER3靶點(diǎn)。

       此外， 與目前ADC藥物常常使用微管蛋白抑制劑MMAE作為毒素不同，BL-B01D1采用拓撲異構酶抑制劑Ed-04，HER2 ADC藥物DS-8201則采用拓撲異構酶抑制劑Dxd。

       雖然二者靶點(diǎn)不同，但適應癥有重疊。BL-B01D1對未來(lái)的布局覆蓋非小細胞肺癌、結直腸癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、肝膽胰癌、尿路上皮癌等領(lǐng)域。

       也正因此，百利天恒的BL-B01D1與DS-8201進(jìn)行了初步的比較。最終呈現出來(lái)的結果并不差，百利天恒表示，基于更優(yōu)的設計，在臨床前試驗中，BL-B01D1體現出優(yōu)于DS-8201的療效。

       當然，鑒于這只是臨床前試驗，彼時(shí)也并沒(méi)有太多人關(guān)注這一結果。不過(guò)，在后續的臨床一期試驗中，BL-B01D1再次展示出過(guò)硬的臨床效果。

       截至2023年8月17日，對于接受標準治療后失敗的局部晚期或轉移性NSCLC患者，總體人群的客觀(guān)緩解率（ORR）為51%。EGFR突變型（n=40）和EGFR野生型（n=60）患者的中位PFS分別為5.6個(gè)月和5.4個(gè)月；中位緩解持續時(shí)間（DOR）分別為8.5個(gè)月和未達到。

       產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)度足夠靠前、潛在療效數據足夠吸引人，這也是百時(shí)美施貴寶愿意為BL-B01D1買(mǎi)單的重要原因之一。

       當然，這筆大額交易的達成背后，也離不開(kāi)百時(shí)美施貴寶的自身原因，有錢(qián)且焦慮。

       / 02 /

       百時(shí)美施貴寶的焦慮

       眼下，百時(shí)美施貴寶的管線(xiàn)焦慮，已經(jīng)是肉眼可見(jiàn)。

       近些年來(lái)，由于百時(shí)美施貴寶治療多發(fā)性骨髓瘤的重磅炸 彈藥物來(lái)那度胺專(zhuān)利過(guò)期，導致其營(yíng)收出現了一定程度的下降；而另一款重磅產(chǎn)品O藥的銷(xiāo)售情況，也被K藥遠遠甩在身后。

       不僅僅是老產(chǎn)品的銷(xiāo)售額下滑，百時(shí)美施貴寶的新產(chǎn)品放量也不及預期。

       在最新的三季報電話(huà)會(huì )議上，百時(shí)美施貴寶表示，由于包括CAR-T藥物Abecma、心臟治療藥物Camzyos、貧血治療藥物Reblozyl、銀屑病藥物Sotyktu在內的多款新藥推廣時(shí)間比預期更長(cháng)，所以其新產(chǎn)品組合的銷(xiāo)售額達到100億美元的時(shí)間不得不推遲了一年。

       管線(xiàn)新舊交替、青黃不接，這是百時(shí)美施貴寶當下的處境。過(guò)去五個(gè)季度，其營(yíng)收不斷下降，三季度，營(yíng)收約為110億美元，同比下降2%。所以，百時(shí)美施貴寶必須不斷豐富管線(xiàn)，加快步伐找到下一個(gè)拳頭產(chǎn)品。

       放眼望去，ADC無(wú)疑是最 具爆款潛質(zhì)的。如今，IO+ADC正在開(kāi)啟腫瘤免疫治療的新時(shí)代，腫瘤治療領(lǐng)域的變革已經(jīng)緩緩開(kāi)啟。所以我們也能看到，過(guò)去一年時(shí)間內包括艾伯維、羅氏、默沙東、輝瑞在內的MNC，都在購入ADC資產(chǎn)，意在腫瘤領(lǐng)域占據一席之地。

       今年以來(lái)，百時(shí)美施貴寶買(mǎi)入ADC資產(chǎn)的動(dòng)作也格外頻繁。

       4月份，百時(shí)美施貴寶以超10億美元總價(jià)與Tubulis達成合作協(xié)議，利用后者的P5偶聯(lián)ADC技術(shù)平臺，共同開(kāi)發(fā)新一代ADC藥物；一個(gè)月前，百時(shí)美施貴寶又向Orum支付1億美元的預付款，總交易價(jià)值約1.8億美元，引進(jìn)一款潛在FIC ADC藥物ORM-6151。

       這一次與百利天恒的合作，百時(shí)美施貴寶更是決定賭一把大的，以8億美元首付款+84億美元潛在總額，創(chuàng )下全球ADC領(lǐng)域的BD交易之最。

       當然，對于百時(shí)美施貴寶來(lái)說(shuō)，這筆交易能否徹底緩解其焦慮，還有待時(shí)間驗證。

       在臨床試驗中，BL-B01D1發(fā)生間質(zhì)性肺炎的概率較低，但血小板減少、貧血、白細胞減少、中性粒細胞減少的三級及以上不良反應發(fā)生率均超過(guò)20%。

       患者在3.0 mg/kg QW和3.5 mg/kg D1、D8 Q3W劑量組出現了劑量限制性毒性（DLT），最終研究者選擇2.5 mg/kg D1D8 Q3W作為二期推薦劑量。

       在推薦劑量下，BL-B01D1實(shí)力究竟如何，需要其通過(guò)更多臨床數據來(lái)展現自己。

       / 03 /

       特殊的交易結構

       FIC藥物的魔力，百時(shí)美施貴寶的焦慮之外，特殊的交易結構也是這起BD案達成的重要因素。

       換句話(huà)說(shuō)，在這場(chǎng)豪賭中，百時(shí)美施貴寶也給自己留了“后路”。

       根據公告，百利天恒需要與百時(shí)美施貴寶分擔BL-B01D1全球開(kāi)發(fā)費用，以及在美國市場(chǎng)的利潤和虧損。百時(shí)美施貴寶將獲得中國大陸的銷(xiāo)售分成，美國和中國以外，百利天恒將獲得百時(shí)美施貴寶的銷(xiāo)售分成。

       這意味著(zhù)，雖然首付款高達8億美元，但前提條件是，百利天恒要與百時(shí)美施貴寶共同承擔這款藥物的研發(fā)費用。而在海外，一款腫瘤藥物研發(fā)的支出不會(huì )太低。

       2017年一項研究顯示，研發(fā)一種抗癌藥平均花費在6.48億美元。而如今，抗癌藥物的要發(fā)費用會(huì )更高，據IQVIA報告2022年推出腫瘤藥物的成本中位數為26億美元。

       而B(niǎo)L-B01D1是多適應癥路線(xiàn)，布局多個(gè)大癌種，海外臨床花費勢必不菲。從這個(gè)角度來(lái)看，8億美元的首付款可能需要打一個(gè)折扣。

       本質(zhì)上，這是一起利益深度綁定的交易，百利天恒將與百時(shí)美施貴寶共擔海外臨床風(fēng)險，從中也能看出百時(shí)美施貴寶作為全球大藥企BD的成熟與老練。

       當然，對于百利天恒來(lái)說(shuō)，當下能夠將BL-B01D1權益授出落袋為安，或許仍是最 好的選擇。

       因為公司賬上資金并不算充裕。而有了這筆高達8億美元的首付款以及最高5億美元的近期或有付款，產(chǎn)品管線(xiàn)可以順利推進(jìn)；得到全球大藥企的背書(shū)，也相當于拿到了全球競爭的入場(chǎng)券。

       與此同時(shí)，百利天恒既然選擇了與百時(shí)美施貴寶共擔風(fēng)險，那么未來(lái)這款藥物若能成功獲批上市，相比傳統的BD交易，百利天恒能夠分到的利潤也會(huì )更高，尤其是在藥價(jià)高昂的美國市場(chǎng)。

       雖然公告并未披露未來(lái)利潤的分配細則，但從過(guò)去的情況來(lái)看，百利天恒獲得的利潤不會(huì )太低。

       這一點(diǎn)，傳奇生物的西達基奧侖賽就是一個(gè)典型的案例。在強生與傳奇生物的合作中，雖然傳奇生物與強生共同承擔研發(fā)費用，但傳奇生物也獲得了海外權益50%的分成。而如今，正是來(lái)自美國的高收入分成，支撐著(zhù)傳奇生物的業(yè)績(jì)不斷發(fā)展。

       任何時(shí)候，高風(fēng)險與高收益都是并存的。

       / 04 /

       中國B(niǎo)iotech最接近舞臺中央的一次

       在此之前，百利天恒的關(guān)注度并不高，但它卻創(chuàng )造了歷史。這不僅證明了其自身價(jià)值，也向全球展示了中國創(chuàng )新藥的實(shí)力。

       這也正是顛覆性大創(chuàng )新的魅力和魔力所在，它從來(lái)都有不確定的偶然甚至運氣，但也總是偶然背后有必然。

       這種必然在于，隨著(zhù)創(chuàng )新實(shí)力的不斷增強，中國B(niǎo)iotech在不斷接近全球舞臺中央。這一幕，正在A(yíng)DC領(lǐng)域上演。

       最近兩年來(lái)，國內ADC出海交易金額在10億美元以上的項目多達13項，國內Biotech已然成為ADC賽道的主力選手。這一次，高達83億美元足以刷新ADC價(jià)格天花板的大交易，再次證實(shí)了這一點(diǎn)。

       而國內Biotech之所以能在這一領(lǐng)域取得這種成績(jì)的核心原因在于，國內創(chuàng )新藥企在工程化抗體和工程化細胞領(lǐng)域的優(yōu)勢積累。

       眾所周知，包括ADC、雙抗在內的藥物類(lèi)型，研發(fā)難度高、技術(shù)壁壘高，對技術(shù)平臺的依賴(lài)性很強。

       拿ADC來(lái)說(shuō)，其結構由連接子、毒素、抗體三部分組成，這種多模塊組合的特質(zhì)，使得ADC的研發(fā)需要需要以一個(gè)系統工程開(kāi)展，涉及更多產(chǎn)品的工程化改造和系統集成。而這正是以仿制藥起家的中國藥企熟識且擅長(cháng)的領(lǐng)域。

       同時(shí)，ADC復雜的結構也決定了其需要很長(cháng)的生產(chǎn)供應鏈。對于不少海外Biotech來(lái)說(shuō)，ADC生產(chǎn)線(xiàn)的組建，就是ADC研發(fā)過(guò)程中的一道難關(guān)，而國內CXO行業(yè)發(fā)達，可以滿(mǎn)足國內各種不同類(lèi)型ADC的工藝開(kāi)發(fā)以及生產(chǎn)要求。

       可以說(shuō)，正是過(guò)去的技術(shù)、經(jīng)驗積累，為國內Biotech創(chuàng )造了合適的土壤，孕育了一批優(yōu)秀的Biotech走到今天的位置。

       那么，如今這些不斷接近舞臺中央的Biotech們，能否帶著(zhù)在舞臺之上站的更久？我們繼續看下去。