摘要：本文比較氣質(zhì)聯(lián)用法（GC-MS）和熱能分析儀法在那屈肝素鈣基因毒性雜質(zhì)分析中的應用效果。通過(guò)對那屈肝素鈣中基因毒性雜質(zhì)樣品的分析，比較了這兩種方法在選擇性、多組分離、結構信息獲取和數據處理，成本控制等方面的優(yōu)缺點(diǎn)。研究結果表明，氣質(zhì)聯(lián)用法具有較高的靈敏度和選擇性。它可以有效地同時(shí)分離多基因毒性雜質(zhì)，且對于那屈肝素鈣基因毒性雜質(zhì)中的低濃度成分，能夠提供高質(zhì)量的分析結果。然而，氣質(zhì)聯(lián)用法在分離多數基因雜質(zhì)中，需要進(jìn)行復雜樣品的預處理或結構修飾，必要時(shí)也需進(jìn)行官能團保護，對于樣品的前處理成本較高。由于各個(gè)基因雜質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)不同，有些難以被氣化的物質(zhì)難以應用此方法檢測，同時(shí)，對于低鈣類(lèi)不能完全氣化的樣品，對于儀器的維護成本較高。熱能分析儀法是一種相對簡(jiǎn)便的樣品簡(jiǎn)單的樣品檢測方法，可以有效地分析那屈肝素鈣基因毒性雜質(zhì)中的揮發(fā)性成分。它具有快速、高效和樣品預處理相對簡(jiǎn)單，儀器維護成本相對低廉的特點(diǎn)。然而，熱能分析儀法在分析復雜樣品雜質(zhì)時(shí)可能存在靈敏度和選擇性的局限性，尚不能進(jìn)行多種基因雜質(zhì)的有效分離，且檢測靈敏度嚴重依賴(lài)基因毒性雜質(zhì)的氮氧結構，對于雜質(zhì)本身的結構和數量存在諸多限制?？傮w而言，氣質(zhì)聯(lián)用法在那屈肝素鈣基因毒性雜質(zhì)分析中表現出較優(yōu)的綜合性能。它具有較高的靈敏度、選擇性和多組分分析能力，并且可以在一定情況下，提供化合物的部分結構信息。然而，對于單一或少量明確類(lèi)型的基因雜質(zhì)的分析問(wèn)題，熱能分析儀法可大幅優(yōu)化檢測流程，節約檢測成本，實(shí)驗人員可以根據需要選擇合適的方法進(jìn)行分析。

       1.氣質(zhì)聯(lián)用法、熱能分析儀法概述

       氣質(zhì)聯(lián)用法、和熱能分析儀法是常用的分析技術(shù)，用于分離、鑒定和定量分析樣品中的特定結構化合物。

       1.1氣質(zhì)聯(lián)用法是將氣相色譜和質(zhì)譜結合在一起的分析技術(shù)

       它先樣品中揮發(fā)性成分完全氣化，并使用氣相色譜對氣化樣品中的化合物進(jìn)行分離，并將分離出后化合物通過(guò)接口引入質(zhì)譜儀，通過(guò)質(zhì)譜的離子源對分離后的不同樣品進(jìn)行離子化，對于三重四級桿類(lèi)的質(zhì)譜檢測儀器可對離子化后的離子碎片進(jìn)行二次碰撞，產(chǎn)生更小的離子碎片并送入檢測器。對于存在特不同結構的物可通過(guò)全譜圖掃描確定來(lái)確定該化合物的特定離子對，選取同一化合物的不同特征離子對分別作為定性離子和定量離子，即可較為準確的對指定雜質(zhì)化合物進(jìn)行定性與定量。綜上所述氣質(zhì)聯(lián)用法可對于較為復雜的雜質(zhì)雜質(zhì)進(jìn)行高靈敏度、高選擇性的定性定量分析，并具有高分辨率的特點(diǎn)，可廣泛應用于環(huán)境、食品、藥物等領(lǐng)域的復雜化合物分析。

       1.2熱能分析儀法是一種利用高溫裂解裝置對于樣品，樣品環(huán)境，樣品反應介質(zhì)，催化裂解釋放出亞硝基，經(jīng)特異性亞硝基專(zhuān)屬檢測進(jìn)行定量檢測的一種特異性檢測方法

       它通過(guò)帶有電子流量控制系統的高性能毛細管和高溫裂解串聯(lián)使用，催化樣品釋放出亞硝?；?，經(jīng)特異性亞硝基專(zhuān)屬檢測進(jìn)行定量分析。熱能分析儀法適用于含有特異性亞硝的基雜質(zhì)或樣品分析，并因其檢測特性具有特異性高，專(zhuān)屬性強，操作簡(jiǎn)便、快速、準確等優(yōu)點(diǎn)。

       總的來(lái)說(shuō)，氣質(zhì)聯(lián)用法、熱能分析儀法都是重要的分析技術(shù)，能夠為特定結構的雜質(zhì)進(jìn)行化學(xué)分析、環(huán)境監測、食品安全等領(lǐng)域提供準確、靈敏的分析結果。選擇適合的分析方法取決于樣品及待檢測雜質(zhì)的物化性質(zhì)、分析需求、儀器設備的可用性及使用成本。

       2.那屈肝素鈣中基因毒性雜質(zhì)的引入，公布信息及相關(guān)危害

       2.1那屈肝素鈣是一種新型抗血栓形成藥物，通過(guò)豬場(chǎng)粘膜中提取的肝素而獲得，重均分子量在3600-5000道爾頓。而在將肝素降解為低分子肝素的過(guò)程中，硝解法是其必不可少的反應工藝，根據硝解過(guò)程的硝解時(shí)長(cháng)反應進(jìn)行程度，會(huì )在硝解過(guò)程中不可避免的產(chǎn)生氮氧類(lèi)化合物，基因毒性雜質(zhì)就是其中的一種有特定結構的氮氧化合物，此類(lèi)化合五會(huì )對接觸到的細胞遺傳物質(zhì)進(jìn)行不可逆的甲基化和結構異化從而影響細胞正常的代謝過(guò)程，導致細胞癌變，威脅人類(lèi)健康。常見(jiàn)的基因毒性雜質(zhì)有很多，但根據那屈肝素鈣硝解特點(diǎn)，可能產(chǎn)生的基因毒性雜質(zhì)主要為NDPA,NDIPA,NDMA,NEIPA,NDBA,NDEA等，因此各公司需根據各自工藝的具體特點(diǎn)對其中一種或多種雜質(zhì)建立方法并進(jìn)行嚴格把控。

       3.氣質(zhì)聯(lián)用法在那屈肝素鈣基因毒性雜質(zhì)分析中的檢測方式

       在那屈肝素鈣基因毒性雜質(zhì)分析中，氣質(zhì)聯(lián)用法是一種常用的分析方法之一。下面將對氣質(zhì)聯(lián)用法在那屈肝素鈣基因毒性雜質(zhì)分析中與其他方法的比較進(jìn)行討論。

       3.1氣質(zhì)聯(lián)用法在那屈肝素鈣基因毒性雜質(zhì)分析中具有的一些優(yōu)勢

       3.1.1隨著(zhù)化學(xué)組分的檢測技術(shù)不斷發(fā)展，氣質(zhì)聯(lián)用法作為一種先進(jìn)的技術(shù)手段，具備更高的分辨率和靈敏度。這一特點(diǎn)使得氣質(zhì)聯(lián)用法能夠有效地檢測到更多的化合物和低濃度殘留物。根據那屈肝素鈣的工藝性質(zhì)必定會(huì )有硝解過(guò)程，而基因毒性雜質(zhì)，隨著(zhù)消解步驟的引入，產(chǎn)生的幾率大大增加，而基因毒性雜質(zhì)這一對于人體影響極大，且含量極低的雜質(zhì)，隨著(zhù)那屈肝素鈣基因毒性的研究而言，這一技術(shù)的應用具有重要意義。由于一些基因毒性物質(zhì)可能以非常低的濃度存在，傳統的檢測方法往往無(wú)法準確地檢測到它們。而氣質(zhì)聯(lián)用法的高分辨率和靈敏度使得其能夠準確地檢測到這些微量化合物和殘留物，為那屈肝素鈣基因毒性研究提供了有力的支持。

       3.1.2氣質(zhì)聯(lián)用法為了對樣品中的基因雜質(zhì)進(jìn)行定性及定量，一般在建立方法時(shí)會(huì )配制包含各個(gè)雜質(zhì)的混標對照品，并分別對待測雜質(zhì)設立對應的定性離子與定量離子如表1即為NDMA，NDEA，NDIPA，NEIPA，NDBA幾種雜質(zhì)推薦的定性離子與定量離子，通過(guò)建立適當的分析方法，對上述幾種雜質(zhì)進(jìn)行有效分離，在確保幾種基因雜質(zhì)都能得到有效分離的基礎上，利用質(zhì)譜全掃模式對于每個(gè)雜質(zhì)峰進(jìn)行全掃，并根據全掃圖譜與質(zhì)譜圖譜中的圖譜進(jìn)行比對即可對各個(gè)雜質(zhì)進(jìn)行定性，定性完成后即可進(jìn)入定量模式，在定量模式下，對于特定的定性離子及定量離子對的峰面積進(jìn)行積分，即為對于NDMA這一雜質(zhì)在定量模式之下的積分圖譜，通過(guò)對對照及樣品定量離子對的積分計算，即可確定樣品中該雜質(zhì)的濃度。值得注意的是，建立該方法時(shí)需確認樣品及基因毒性雜質(zhì)的揮發(fā)性和溶解性進(jìn)行考察和驗證再進(jìn)行方法的開(kāi)發(fā)。這意味著(zhù)在那屈肝素鈣基因毒性雜質(zhì)分析中，氣質(zhì)聯(lián)用法可以用于避免受到那屈肝素鈣中的非揮發(fā)成分和殘留物背景干擾。因此憑借氣質(zhì)聯(lián)用法的應用可以幫助我們更全面地了解那屈肝素鈣的基因毒性雜質(zhì)含量及類(lèi)型。通過(guò)使用氣質(zhì)聯(lián)用法，我們可以對那屈肝素鈣樣品中的各類(lèi)基因毒性雜質(zhì)進(jìn)行定性和定量分析，從而揭示它們與工藝引入基因雜質(zhì)類(lèi)型數量的關(guān)聯(lián)，為深入研究那屈肝素鈣的基因毒性雜質(zhì)提供更多的信息和依據。

       總之，與熱能分析法相比，氣質(zhì)聯(lián)用法在那屈肝素鈣基因毒性雜質(zhì)分析中具有更高的分辨率和靈敏度，并且適用于該雜質(zhì)的準確定性及定量。這些優(yōu)勢使得氣質(zhì)聯(lián)用法成為那屈肝素鈣基因毒性研究中重要的分析工具，有助于揭示那屈肝素鈣中的基因毒性機制和評估其潛在的風(fēng)險。

       4.熱能分析儀法在那屈肝素鈣基因毒性雜質(zhì)分析中的比較

       熱能分析儀是一種常用的分析方法之一，在那屈肝素鈣基因毒性雜質(zhì)分析中也有廣泛的應用。下面將熱能分析儀法用法在那屈肝素鈣基因毒性雜質(zhì)分析中與其他方法的比較進(jìn)行討論。

       4.1熱能分析儀法在那屈肝素鈣基因毒性雜質(zhì)分析中具有一些優(yōu)勢。

       4.1.1熱能分析儀法能夠分析更多的非揮發(fā)性物質(zhì)，這是因為熱能分析儀主要是靠物質(zhì)裂解產(chǎn)生的氮氧物質(zhì)進(jìn)行測定，對于原本樣品及基因雜質(zhì)的揮發(fā)性要求不大，因而能夠檢測不易揮發(fā)的樣品及雜質(zhì)，同時(shí)相比于質(zhì)譜的檢測周期短，維護更為方便，同時(shí)由于不存在其他同類(lèi)化合物干燥，不容易像其他質(zhì)譜溶液受到背景峰的干擾從而能更高效更準確的進(jìn)行檢測。

       4.1.2對于氮氧反應的特異性和敏感性可極大的提高該方法的專(zhuān)屬性，及準確度，圖譜處理時(shí)較為簡(jiǎn)單，且由于沒(méi)有干擾峰，峰型更好，有效降低了人員系統誤差引入的風(fēng)險。

       因此，熱能分析儀法在那屈肝素鈣基因毒性雜質(zhì)分析中具有重要的應用價(jià)值，可以用于特異性檢測那屈肝素鈣中的基因毒性雜質(zhì)含量分析。

       4.2與其他方法相比，熱能分析儀法在那屈肝素鈣基因毒性雜質(zhì)分析中也有一些不足。

       4.2.1由于沒(méi)有色譜柱系統，無(wú)法做到高效穩定的色譜分離，對于結構復雜，且氮氧雜質(zhì)多的樣品適應性較差。

       4.2.2由于沒(méi)有明確的結構定性手段，一旦遇到未知雜質(zhì)，和結果異常很難進(jìn)行未知雜質(zhì)的結構分析及結果定性，定量的手段較為單一，抗干擾能力較差一旦有大量其他氮氧雜質(zhì)干擾就很難繼續進(jìn)行檢測

       總之，相較于其他色譜法，熱能分析儀法在那屈肝素鈣基因毒性雜質(zhì)分析中具有一定的優(yōu)勢。它能夠提供更快的分析速度、直觀(guān)的圖譜效果，并且能夠通過(guò)特異性反應結構進(jìn)行定量分析。因此，熱能分析儀法是進(jìn)行那屈肝素鈣基因毒性研究時(shí)不可忽視的一種分析方法。綜上所述，熱能分析儀法在那屈肝素鈣基因毒性雜質(zhì)分析中具有一定的優(yōu)勢。它能夠分析氮氧成分和含量，具有較高的選擇性和靈敏度。然而，選擇適當的分析方法應根據樣品特性、分析目標和儀器條件來(lái)確定，有時(shí)也可以結合多種方法進(jìn)行分析，以提高分析結果的準確性和可靠性。

       5與氣質(zhì)聯(lián)用法相比，熱能分析儀法在那屈肝素鈣基因毒性雜質(zhì)分析中也有一些差異。

       5.1氣質(zhì)聯(lián)用法具有良好的分離效果、高選擇性和高靈敏度，適用于分析那屈肝素鈣樣品的含量和基因雜質(zhì)組成成分。然而，氣質(zhì)聯(lián)用法的操作復雜度較高，需要優(yōu)化分析條件和選擇合適的流動(dòng)相和固定相。相比之下，熱能分析儀法操作簡(jiǎn)單、準確度高且靈敏度也較高，適用于分析揮發(fā)性物質(zhì)和溶解性較差的樣品。因此，在那屈肝素鈣基因毒性雜質(zhì)分析中，如果主要關(guān)注氮氧化合物成分和殘留物，熱能分析儀法可能是一個(gè)較好的選擇。

       結束語(yǔ)

       綜上所述，通過(guò)對氣質(zhì)聯(lián)用法及熱能分析儀法在那屈肝素鈣基因毒性雜質(zhì)分析中的比較研究，我們可以得出以下結論：首先，在靈敏度方面，氣質(zhì)聯(lián)用法表現出較高的敏感性，能夠檢測到較低濃度的那屈肝素鈣基因毒性物質(zhì)。其次，在選擇性方面，氣質(zhì)聯(lián)用法由于其較高的分離能力和選擇性，能夠有效地分析出那屈肝素鈣基因毒性物質(zhì)，并排除其他氮氧干擾物質(zhì)的影響。熱能分析儀法在選擇性方面也表現出良好的效果，但相對而言稍遜于氣質(zhì)聯(lián)用法。再次，在多組分分析方面，氣質(zhì)聯(lián)用法能夠同時(shí)分析多種那屈肝素鈣基因毒性物質(zhì)，具有較好的分析效果。熱能分析儀法在多組分分析方面受到一定的限制。最后，在結構信息獲取和數據處理方面，氣質(zhì)聯(lián)用法能夠提供較為準確的結構信息和可靠的數據處理方法。熱能分析儀法在這方面相對較為簡(jiǎn)單，需要進(jìn)一步的優(yōu)化和開(kāi)發(fā)?？傊?，針對那屈肝素鈣基因毒性雜質(zhì)分析，氣質(zhì)聯(lián)用法是較為理想的選擇，具有較高的靈敏度、選擇性和多組分分析能力。但在具體應用中，需要根據實(shí)際情況進(jìn)行選擇，并結合其他分析方法進(jìn)行綜合分析，以獲得更準確的結果。希望本文能夠為相關(guān)研究人員提供參考，并對進(jìn)一步深入研究那屈肝素鈣基因毒性作用提供有益的幫助。

       參考文獻：

       【1】張少庭.用頂空氣相色譜法測定那那屈肝素鈣中乙醇殘留量的準確性研究[J].當代醫藥論叢, 2015(5):2.

       【2】程碧云.基因毒性雜質(zhì)甲磺酸酯穩定性及水解反應動(dòng)力學(xué)研究[J].藥物分析雜質(zhì), 2021, 41(3):6.

       【3】曹文娟,趙莉,董淑波,等.氣-質(zhì)聯(lián)用法定量測定卡格列凈中正溴丁烷[J].化學(xué)研究與應用, 2023, 35(1):228-232.

       【4】李閆飛,柳文俊,王玨.頂空氣相色譜-電子捕獲檢測器法測定原料藥中痕量的鹵代烷烴[J].廣東化工, 2021.

       作者簡(jiǎn)介：@柳黎，畢業(yè)于天津醫科大學(xué)藥學(xué)系，畢業(yè)后進(jìn)入質(zhì)檢體系擔任化驗工作，助理工程師，多次參與FDA審計并順利通過(guò)，并進(jìn)行潑尼松龍基因毒性雜質(zhì)方法建立及方法驗證，公司內改善微粒檢測法流程，并通過(guò)XRD檢驗對激素類(lèi)紅外圖譜出峰進(jìn)行定位解釋并獲得審計官認可，在潑尼松龍基因毒性雜質(zhì)檢測方法成功建立后繼續擴展該方法檢測應用面，并正在環(huán)境檢測，水質(zhì)檢測，肝素類(lèi)檢測等領(lǐng)域積極優(yōu)化方法并正在努力建立方法和推廣。