在新技術(shù)領(lǐng)域，醫藥巨頭們向來(lái)不吝嗇投入。
近日，C4 Therapeutics（C4T）公司宣布，已與默沙東簽署獨家許可和合作協(xié)議，以開(kāi)發(fā)抗體偶聯(lián)蛋白降解藥物（DACs）。
雖然該合作首付款不高，只有1000萬(wàn)美金，但最終的潛在付款總額達到了25億美金。這足以說(shuō)明，默沙東對于DAC抱有一定期待。
默沙東的入局，也向外界透露出一個(gè)信號：DAC藥物的研發(fā)正在變得越來(lái)越火熱。
01
ADC與PROTAC擦出的火花
從結構來(lái)看，偶聯(lián)藥物家族的結構基本都是大同小異，DAC也不例外。
DAC藥物是在A(yíng)DC藥物基礎上改造而成。ADC藥物由靶向特定抗原的單抗、具有細胞毒性的載荷、將兩者連接起來(lái)的化學(xué)連接子三部分組成。而DAC則是將ADC的細胞毒性載荷變?yōu)榱薖ROTAC，使其與單克隆抗體相結合。
那么，ADC與PROTAC技術(shù)的結合會(huì )帶來(lái)什么樣的效果？理論上來(lái)說(shuō)，DAC藥物具有克服ADC和PROTAC缺點(diǎn)的潛力。
目前為止，不管是PROTAC技術(shù)還是ADC技術(shù)，雖然發(fā)展火熱但是也都存在著(zhù)自己的問(wèn)題。
先來(lái)說(shuō)PROTAC技術(shù)，雖然其能夠實(shí)現不可成藥致病靶蛋白的降解，但由于其對正常細胞和癌細胞之間仍缺乏選擇性，可能會(huì )引起脫靶毒性的問(wèn)題。
同時(shí)，由于PROTAC分子量較大，導致這些藥物的藥物代謝和藥代動(dòng)力學(xué)（DMPK）特征不佳，口服利用度低，在體內迅速被清除。
而DAC藥物可以作為一種藥物遞送策略，能把降解劑特異性地遞送至癌癥相關(guān)細胞，并最大限度減少靶向組織外毒性。同時(shí)DAC藥物的抗體部分會(huì )識別細胞表面的腫瘤相關(guān)抗體，DAC-抗體復合物通過(guò)受體介導的內吞作用進(jìn)行內化，PROTAC藥物的整體細胞滲透性、生物利用度得以提高。
再來(lái)說(shuō)ADC技術(shù)，雖然其效果強悍，但脫靶毒性實(shí)現制是其面臨的主要挑戰，而DAC藥物有望實(shí)現更好的安全性。
這不難理解，ADC藥物更像是一枚作用力超強的導 彈，抗體會(huì )攜帶著(zhù)毒素直搗腫瘤老巢；DAC藥物則更像是偵察兵，并不直接殺傷腫瘤細胞，而是派遣蛋白降解劑來(lái)到腫瘤做下標記，以供蛋白酶系統來(lái)處理掉癌細胞。
從理論上來(lái)看，DAC藥物應該會(huì )效果更強、更安全。
02
越來(lái)越火熱的賽道
也正是抱著(zhù)這份期待，全球藥企開(kāi)始了對于DAC藥物的追逐賽。
今年9月，Seagen與PROTAC領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)Nurix達成了總價(jià)高達34.6億美元的合作，希望研發(fā)出具有新作用機制的降解抗體偶物。
而在11月份，百時(shí)美施貴寶宣布與Orum Therapeutics達成協(xié)議，將斥資約1.8億美元收購潛在“first-in-class”抗體偶聯(lián)蛋白降解劑ORM-6151。
如今，隨著(zhù)默沙東的入局，該領(lǐng)域的戰火繼續點(diǎn)燃。當然，從這些巨頭們謹慎的首付款，你也可以看出，DAC藥物的研發(fā)依然是充滿(mǎn)風(fēng)險。
目前，全球范圍內對于DAC的研發(fā)，仍然處于早期階段，關(guān)于DAC的實(shí)際表現尚無(wú)定論。
更何況，與ADC藥物的研發(fā)制造已經(jīng)相當成熟不同，當下DAC藥物不論是在研發(fā)、設計、制造方面，均面臨著(zhù)不少的挑戰。
總而言之，當下藥企圍繞著(zhù)DAC的藥物研發(fā)，絕大多數仍然處于早期臨床階段。越來(lái)越多企業(yè)的加入，雖然能讓這一領(lǐng)域的熱度更上一個(gè)臺階，但挑戰依然不容忽視。
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