從眾星捧月一飛沖天，到墜落凡間臉先著(zhù)地，創(chuàng )新藥研發(fā)向來(lái)不缺生動(dòng)的風(fēng)險教育案例。
研發(fā)風(fēng)險巨大，放眼全球，高開(kāi)低走的藥物不勝枚舉，但是，厚積薄發(fā)的藥物也并非沒(méi)有。
實(shí)際上，從高開(kāi)低走，再到厚積薄發(fā)的結合，可能更是常態(tài)。眼下，DLL3靶點(diǎn)似乎正在上演這樣的故事。
作為市場(chǎng)備受期待的靶點(diǎn)，DLL3因為艾伯維踩到的58億美元“天坑”，導致靶點(diǎn)一度沉寂。
但眼下，在安進(jìn)的帶領(lǐng)下又開(kāi)始迅速升溫。剛剛過(guò)去的11月份，諾華甚至愿意為臨床前的資產(chǎn)，付出1億美金的首付款。
風(fēng)險，也恰恰是創(chuàng )新藥獨特的魅力。當然，DLL3靶點(diǎn)也進(jìn)一步告訴市場(chǎng)，在創(chuàng )新藥世界，不要單純追逐大熱點(diǎn)，而是要跟著(zhù)熱點(diǎn)進(jìn)化。
/ 01 /
艾伯維58億美金期待落空
對于DLL3最早的期待，非艾伯維莫屬。
2016年，艾伯維甚至以高達58億美元首付款，收購了Stemcentrx，獲得了后者靶向DLL3靶點(diǎn)的ADC藥物Rova-T。
艾伯維巨資下注的心思在于，搶占小細胞癌（SCLC）市場(chǎng)。
肺癌是世界范圍內發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一，其中SCLC占比13-17%。
而自上世紀80年代起至今，SCLC的治療暫未取得突破性進(jìn)展，仍以化療、放療和姑息治療為主，存在較大的臨床未滿(mǎn)足需求。
Rova-T讓艾伯維看到了在SCLC領(lǐng)域脫穎而出的可能。
Delta樣配體3 (DLL3)作為Notch配體家族的一員，是一種附著(zhù)在細胞表面的跨膜蛋白。研究發(fā)現，DLL3在正常細胞中卻極少表達，而在小細胞肺癌和其他神經(jīng)內分泌腫瘤中普遍表達。
2023年ASCO上發(fā)表的一篇poster顯示，閾值截斷在≥75%時(shí)，在小細胞癌群體中，DLL3陽(yáng)性人群依然超過(guò)50%。這意味著(zhù)，DLL3不僅是一個(gè)極 佳的成藥靶點(diǎn)，并且覆蓋的人群規模較為可觀(guān)。
而Rova-T的早期臨床數據，也展現了不錯的數據，因此艾伯維對該藥物抱有極高的期待。
原本，艾伯維預計Rova-T將在2018年上市，給公司帶來(lái)數十億美元的峰值收入。遺憾的是，艾伯維運氣不佳。這家在創(chuàng )新藥世界沉浮多年的大藥廠(chǎng)，再次見(jiàn)識到了新藥研發(fā)的殘酷。
Rova-T研發(fā)并不順利，最終療效不及化療藥物，這讓艾伯維不得不停止Rova-T的開(kāi)發(fā)。此次打眼，也讓艾伯維付出慘痛代價(jià)，僅2019年無(wú)形資產(chǎn)減值損失就達到40億美元。
艾伯維的折戟，也讓DLL3的熱度降了下來(lái)。
/ 02 /
安進(jìn)的FIC藥物突圍
先行者的失敗，并沒(méi)有DLL3的研發(fā)陷入停滯。今年，在ESMO大會(huì )上，安進(jìn)公布的DLL3/CD3雙抗Tarlatamab數據，讓人眼前一亮。
在名為DeLLphi-301的二期臨床中，安進(jìn)設置了10mg、100mg兩個(gè)低、高劑量組。
在主要臨床終點(diǎn)ORR方面，10mg和100mg組分別達到40%和32%。對比之下，化療組患者的ORR僅15%左右。
Tarlatamab不僅能夠帶來(lái)更高的響應率，也能確確實(shí)實(shí)轉化為生存期優(yōu)勢。
數據顯示，在生存期方面，10mg組的mOS為14.3個(gè)月，100mg組mOS數據尚未成熟，與之相比，末線(xiàn)化療的OS不到6個(gè)月。
實(shí)際上，低劑量組的OS數據，也具備超過(guò)SCLC一線(xiàn)療法阿替利珠的潛力。根據IMpower133研究，阿替利珠針對初治患者的OS數據為12.3個(gè)月。
要知道，DeLLphi-301納入的患者，平均接受過(guò)2線(xiàn)治療。其中，接受過(guò)3線(xiàn)以上的超過(guò)30%，接受過(guò)PD-(L)1后耐藥的患者的有70%以上。也就是說(shuō)，大部分都是末線(xiàn)患者，幾乎無(wú)藥可用。在這一背景下，Tarlatamab能夠拿出更為可觀(guān)的數據，無(wú)疑值得期待。
而Tarlatamab針對這一群體，不僅有著(zhù)更高的療效，并且安全性也可控，在10mg組未出現3級以上CRS。也正因此，Tarlatamab的三期臨床，選擇的劑量為10mg。
12月13日，安進(jìn)宣布Tarlatamab的BLA申請獲 FDA受理并獲優(yōu)先審評資格，PDUFA決定日期（FDA完成新藥上市審批的截止日期）在2024年6月12日。不出意外，Tarlatamab會(huì )成為DLL3靶點(diǎn)的FIC藥物。
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DLL3靶點(diǎn)起風(fēng)了
如果Tarlatamab順利上市，將進(jìn)一步點(diǎn)燃市場(chǎng)關(guān)于DLL3靶點(diǎn)的熱情，但競爭遠未到終點(diǎn)。
截至目前，全球共有接近20條靶向DLL-3的管線(xiàn)，技術(shù)路線(xiàn)囊括了ADC、雙特異性T細胞接合劑和CAR-T等。
事實(shí)上，今年以來(lái)，該市場(chǎng)正在快速升溫。
4月27日，再鼎醫藥宣布與宜聯(lián)生物達成戰略合作和全球獨家許可協(xié)議，引進(jìn)了后者的DLL-3藥物YL21。
雖然該交易并未公布相應的金額，但下半年諾華與傳奇生物的聯(lián)手，則讓我們感受到了市場(chǎng)對DLL3靶點(diǎn)的追捧。
11月13日，諾華宣布引進(jìn)傳奇生物靶向DLL3的CAR-T療法LB2102。雖然LB2102尚處于臨床前階段，但傳奇生物將獲得1億美元的預付款。
在此之后，其還可能獲得高達10.1億美元的臨床、監管和商業(yè)里程碑付款以及分級特許權使用費。
對于一款臨床前的CAR-T療法來(lái)說(shuō)，這樣等級的預付款足以體現，諾華對DLL3靶點(diǎn)擁有足夠高的期待。
回過(guò)頭來(lái)看，從艾伯維的踩坑，到安進(jìn)的崛起，再到重磅交易的再次出現，DLL-3靶點(diǎn)開(kāi)始走向光明。DLL-3靶點(diǎn)的研發(fā)歷程，無(wú)疑告訴我們，在創(chuàng )新藥領(lǐng)域深耕，需要足夠的耐心。
對于任何一個(gè)新興靶點(diǎn)來(lái)說(shuō)，發(fā)展必然不會(huì )一蹴而就，重大挫折總會(huì )在不經(jīng)意間出現，但轉機的到來(lái)，可能也會(huì )超出你的想象。
當然，在這個(gè)過(guò)程中，風(fēng)險管理也是創(chuàng )新藥研發(fā)必不可少的動(dòng)作。尤其在熱點(diǎn)領(lǐng)域，永遠不要單純追逐熱點(diǎn)，而是要跟著(zhù)熱點(diǎn)進(jìn)化。只有這樣，才能在挫折中歷練，最終將風(fēng)險轉化為機遇。
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