關(guān)于創(chuàng )新藥這門(mén)生意，其內核可以看作是如何把科學(xué)變成生意。

       因為biotech作為一種公司組織，尤其是已上市的biotech，其本分在于利用生物科技創(chuàng )造價(jià)值。這種價(jià)值，既包括尋求科學(xué)突破，打破基礎科學(xué)和應用科學(xué)之間的壁壘，研發(fā)出大量新藥，更包括為公司創(chuàng )造巨大的利潤，為投資者帶去回報。

       圍繞著(zhù)科學(xué)能否變成有利潤的生意，市場(chǎng)開(kāi)始了各種探索，biotech也演化出多種發(fā)展路徑。

       近些年來(lái)，在技術(shù)進(jìn)步與資本深度參與之下，為了與巨大的不確定性和風(fēng)險作斗爭，市場(chǎng)更是誕生了一些模式創(chuàng )新，想要規避風(fēng)險。比如Flagship模式，再比如Hub-and-Spoke（中心輻射）模式。

       前者是生物科技行業(yè)知名風(fēng)投Flagship孵化biotech的模式。過(guò)去，市場(chǎng)認為相比于市面上的biotech，在Flagship模式下誕生的公司更具確定性，因為在面向市場(chǎng)前已經(jīng)在內部進(jìn)行了嚴格的篩選，并且機構還會(huì )搭建經(jīng)驗相對更加豐富管理層。Moderna就是在該模式下誕生的。

       但進(jìn)入2023年以來(lái)，該模式接連遭遇失利，其孵化的5家biotech相繼倒閉，其中還包括Rubius這種美國國家科學(xué)院院士坐鎮的明星biotech。

       所謂Hub-and-Spoke（中心輻射）模式，則是指創(chuàng )新藥公司控制著(zhù)跨越多個(gè)技術(shù)路徑和疾病領(lǐng)域的多家公司，母公司的優(yōu)勢不再是研發(fā)能力，而是募資、投資、制造、管理與商業(yè)化能力等因素。其核心更像是用風(fēng)投的思路經(jīng)營(yíng)biotech，做一個(gè)新藥的投資組合。

       比如，該模式的代表公司BridgeBio，將每個(gè)項目置于自己的子公司中，母公司可以訪(fǎng)問(wèn)集中資源，能夠根據需要在不同資產(chǎn)之間轉移人員和資金。另一個(gè)好處是，一個(gè)子公司的臨床失敗，不會(huì )給母公司帶來(lái)倒閉的厄運。

       “我們下小而有風(fēng)險的賭注；如果把足夠多的人帶入一個(gè)聚合平臺，你就會(huì )開(kāi)始得到一個(gè)財務(wù)回報的統計模型，它實(shí)際上沒(méi)有風(fēng)險，”BridgeBio首席商業(yè)官亨德森說(shuō)。

       前幾年，市場(chǎng)正熱的時(shí)候，人們也開(kāi)始關(guān)注這種模式，并期待著(zhù)其能夠顛覆研發(fā)格局，并開(kāi)辟投資、激勵團隊和塑造創(chuàng )新管線(xiàn)的新途徑。

       但風(fēng)口短暫。領(lǐng)頭羊的百億美金市值轉瞬即逝，甚至一度陷入靠裁員、賣(mài)項目維生的困境，其他如Centessa、Cullinan等采用該模式的biotech，受累于臨床進(jìn)度等因素，市值更早已跌去80%。

       事實(shí)證明，在把科學(xué)變成生意這件事情上，并沒(méi)有所謂的躺贏(yíng)模式。

       / 01 /

       新的“造神模式”

       “組學(xué)”革命是生命科學(xué)取得巨大進(jìn)步的標志，在麻省理工學(xué)院的Andrew Lo博士看來(lái)，基因組學(xué)、表觀(guān)基因組學(xué)、轉錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等等這些“組學(xué)”在過(guò)去幾年中都取得了巨大的進(jìn)步，但有一個(gè)例外，那就是經(jīng)濟組學(xué)。

       Lo博士所謂的經(jīng)濟組學(xué)，實(shí)際上指的是生物科技的投融資問(wèn)題。“事實(shí)上，我們仍然需要找到更好的方式來(lái)支付所有創(chuàng )新療法的研發(fā)費用”。

       一個(gè)成功的新藥，有可能在十年內每年獲得20億美元的回報，而創(chuàng )造成本僅為2億美元，當然，成功的機會(huì )很低（5%）。即使有這樣的回報，許多投資者也不愿承擔這種風(fēng)險。

       如果把風(fēng)險集中起來(lái)呢？

       Lo博士提出一種新思路，假設設立一個(gè)30億美元的基金，為150家生物科技初創(chuàng )企業(yè)提供資金，這些初創(chuàng )公司都必須針對一種不同（且不相關(guān)）的疾病。也就是說(shuō)，所有的創(chuàng )業(yè)者賭注都是完全不相關(guān)的，這意味著(zhù)一個(gè)人的失敗不會(huì )對另一個(gè)人產(chǎn)生影響。

       2015年，Lo博士的學(xué)生Neil Kumar在這一思路基礎上創(chuàng )立了罕見(jiàn)病治療公司Bridge Bio，這家公司與Roivant Sciences和PureTech Health等biotech一起，開(kāi)創(chuàng )了一種新的商業(yè)模式：

       在這種模式下，創(chuàng )新藥公司控制著(zhù)跨越多個(gè)技術(shù)路徑和疾病領(lǐng)域的多家公司，母公司的優(yōu)勢不再是研發(fā)能力，而是募資、投資、制造、管理與商業(yè)化能力等因素，這種模式在醫藥行業(yè)被稱(chēng)之為Hub-and-Spoke（中心輻射）模式，麥肯錫稱(chēng)之為Portfolio Model（組合模型）。

       以BridgeBio為例，其背后站著(zhù)KKR、Viking Global、卡塔爾投資局等華爾街資深玩家，旗下有Eidos Therapeutics、QED Therapeutics、Adrenas Therapeutics等20家子公司，子公司研發(fā)的Nulibry、infigratinib已獲得FDA批準上市，另一款用于心臟病轉甲狀腺素蛋白淀粉樣心肌?。ˋTTR-CM）的Acoramidis也已申請上市。

       簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，BridgeBio將項目分拆給旗下子公司來(lái)推進(jìn)，子公司的管理團隊由不同背景的成員組成，包括企業(yè)家、經(jīng)驗豐富的科學(xué)家以及其他專(zhuān)業(yè)人員。

       BridgeBio負責居中為各個(gè)子公司籌集和分配所需的資源，提供核心支持，同時(shí)，BridgeBio能夠根據需要，在不同的開(kāi)發(fā)計劃之間轉移員工和資金。這樣一來(lái)，如果某幾項計劃失敗，這些資源仍能夠大比例流轉共享到其他計劃。這種資源復用的能力，能很大程度上biotech遭受致命性打擊的可能。

       Roivant也是最早采用Hub-and-Spoke商業(yè)模式的biotech之一。其成立后接連收購管線(xiàn)，圍繞收購的管線(xiàn)，Roivant以單個(gè)或某幾個(gè)藥物成立一家子公司，讓這些子公司以獨立實(shí)體運營(yíng)。

       Roivant創(chuàng )建了20余家子公司，這些以Vant結尾的公司專(zhuān)注于不同的領(lǐng)域。比如，Myovant專(zhuān)注于女性健康和內分泌疾病，Dermavant專(zhuān)注于皮膚病學(xué)，Enzyvant專(zhuān)注于罕見(jiàn)疾病......

       在這樣的情況下，母公司產(chǎn)品管線(xiàn)豐富多樣，能夠提高命中率，即使一家子公司的藥物研發(fā)失敗，也不會(huì )影響到其他子公司。比如，研發(fā)阿爾茨海默的Axovant公司失敗后，Roivant其他子公司并未受到影響，還在正常運作。

       此外，同樣重要的一點(diǎn)是，Roivant這樣運作，能夠招攬不少生物科技領(lǐng)域的頂端人才，比如制藥行業(yè)的明星人物David Hung、曾領(lǐng)導GSK神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域藥物研發(fā)的Atul Pande等等都曾為Roivant效力。

       無(wú)論BridgeBio還是Roivant，某種程度上，這類(lèi)母公司變成了一個(gè)平臺，通過(guò)向市場(chǎng)籌措資金，投向更有效率的藥物研發(fā)項目（子公司），并居中為各個(gè)項目配置所需資源，希望以此達成一個(gè)良性循環(huán)。

       其核心其實(shí)更像是用風(fēng)投的思路經(jīng)營(yíng)biotech，做一個(gè)新藥的投資組合，不把雞蛋放在一個(gè)大籃子里，而是準備很多個(gè)小籃子。

       / 02 /

       Biotech的“moneyball”

       人們天生會(huì )對看似具有顛覆性的創(chuàng )新抱有極高的期待，無(wú)論是商業(yè)模式還是產(chǎn)品技術(shù)。Hub-and-Spoke模式也不例外。

       有人認為，這種模式是融合了風(fēng)險投資和大型制藥公司的最 佳實(shí)踐，能夠為母公司、子公司和投資者帶來(lái)不少的好處，包括增強專(zhuān)注性、提高運營(yíng)效率，以及更靈活的募資方式、分散風(fēng)險等。

       更有擁躉者認為，這種模式能將運氣和風(fēng)險摒除在外，可能會(huì )顛覆研發(fā)格局，并開(kāi)辟投資、激勵團隊和塑造創(chuàng )新管線(xiàn)的新途徑。換言之，它們能夠“點(diǎn)球成金”。

       2020-2021年市場(chǎng)最熱的那兩年，這類(lèi)biotech的一級市場(chǎng)融資活躍，包括Roivant、Cullinan Oncology在內的多家公司也順利完成IPO，并在二級市場(chǎng)倍受追捧。巔峰時(shí)期，Roivant、BridgeBio市值均超百億美元。

       但風(fēng)口短暫。

       新的模式并沒(méi)有改變新藥研發(fā)的風(fēng)險問(wèn)題，也沒(méi)有平滑這些另類(lèi)的biotech的股價(jià)走勢，看似建立了一個(gè)平臺，但依舊是產(chǎn)品導向，即股價(jià)因單個(gè)核心管線(xiàn)臨床的成敗，而暴漲暴跌。這與傳統模式下的biotech并無(wú)二致。

       典型如BridgeBio，因子公司的核心管線(xiàn)acoramidis股價(jià)暴漲暴跌，更是一度陷入困境，不得不裁員、賣(mài)管線(xiàn)。

       2021年12月，BridgeBio旗下子公司Eidos Therapeutics負責的ATTR療法Acoramidis 宣布三期臨床失敗。

       對于BridgeBio來(lái)說(shuō)，這一臨床失敗的打擊巨大，因為在市場(chǎng)預期中，這將是一個(gè)潛在的重磅炸 彈藥物，但臨床失敗了。消息一出，BridgeBio股價(jià)應聲暴跌72%。此后，其股價(jià)一路下跌，2022年5月最低谷時(shí)，市值僅剩8億美金。而就在一年前，其巔峰市值超過(guò)百億美元。

       更要命的是，2022年一季度，BridgeBio手中的現金和現金等價(jià)物也只有3.7億美元，而2021年其總運營(yíng)成本和支出為6.5 億美元，如何降低運營(yíng)成本并增加現金收入，是BridgeBio的當務(wù)之急。

       為此，公司開(kāi)始裁員，服務(wù)公司5年的首席戰略官也離開(kāi)了。而經(jīng)歷兩輪裁員后，公司又開(kāi)始尋求六個(gè)項目的license out，并以1.1億美元的價(jià)格出售了一張優(yōu)先審評劵。

       當然，BridgeBio并沒(méi)有放棄Acoramidis。為了支撐藥物的繼續研發(fā)，公司幾乎賭上全副身家。幸運的是，BridgeBio賭贏(yíng)了，在經(jīng)過(guò)兩年多時(shí)間的堅持后，Acoramidis三期臨床起死回生，目前也已申請上市。

       宣布臨床數據當天，BridgeBio股價(jià)大漲75.85%，市值暴增24億美金。

       從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，新的商業(yè)模式低風(fēng)險論，或是顛覆研發(fā)格局的預期，似乎并不成立。而在BridgeBio近兩年暴跌暴漲的經(jīng)歷中，似乎分散風(fēng)險的初衷也未能達到。

       / 03 /

       “不成功的投資”

       在Roivant CEO Matt Gline看來(lái)，這種模式是達到目的的手段，可以招募到優(yōu)秀的領(lǐng)導者，并讓具有適當專(zhuān)業(yè)知識的優(yōu)秀人才負責重要的項目。Matt Gline表示，這讓他看到了藥物開(kāi)發(fā)在規模上更有效率的機會(huì )。

       Roivant似乎證明了自己。

       2014年成立至今，Roivant成立了20多家子公司。其中5家子公司的股權在2019年，被住友制藥以30億美元收購；2022年住友制藥又追加17億美元收購Roivant子公司剩余股份。

       同時(shí)，Roivant管線(xiàn)中，也有6款藥物已經(jīng)獲得FDA的批準上市。

       今年10月份，羅氏剛剛支付了71億美元，從Roivant子公司Telavant處收購了用于治療炎癥性腸病的新型 TL1A 定向抗體 (RVT-3101) 的權利。

       這是一種潛在的首 創(chuàng )新型TL1A抗體，通過(guò)抑制TL1A靶向炎癥和纖維化途徑，目前主要用于治療炎癥性腸病，包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病。

       此前，RVT-3101已在TUSCANY-2期2b研究中對中度至重度潰瘍性結腸炎患者進(jìn)行了研究。今年6月公布的數據顯示，RVT-3101在治療潰瘍性結腸炎患者的2期臨床試驗中獲得積極長(cháng)期結果，展示了其成為“全類(lèi)最優(yōu)”的潛力。試驗中，受試者CR（臨床緩解率）達到了36%，安全性與耐受性方面也表現良好。

       Matt Gline表示，正是這些數據最終促成了與羅氏的交易。

       但他也承認，如果Roivant是一家投資公司，可以在管線(xiàn)數據讀出之前隨時(shí)出售股票，這將是非常成功的投資。但對于Roivant來(lái)說(shuō)，這并不是一項非常成功的投資。比如Axovant研發(fā)阿爾茨海默癥失敗，幾億美元幾乎清零。

       核心在于，這種模式創(chuàng )新并不能降低單個(gè)項目或是子公司失敗的概率，因為那是客觀(guān)規律決定的。

       在大多數行業(yè)中，技術(shù)的基本可行性對于項目研發(fā)來(lái)說(shuō)，可能不是問(wèn)題。比如汽車(chē)行業(yè)，工程設計師可能會(huì )努力解決與汽車(chē)相關(guān)的各種零件工程、功能問(wèn)題，并擔心設計能否被制造出來(lái)，客戶(hù)是否會(huì )買(mǎi)單，但他們幾乎可以肯定，最終車(chē)輛是可以工作。即使在半導體、計算機等高科技行業(yè)，通常也很清楚哪些研發(fā)項目在科學(xué)上可行，哪些不可行。

       藥物研發(fā)則不是這樣。候選藥物是否安全有效只能通過(guò)漫長(cháng)的反復試驗過(guò)程來(lái)確定，不到最后一刻，都無(wú)法下定論。盡管過(guò)去幾十年，遺傳學(xué)和分子生物學(xué)取得了非凡的進(jìn)展，但是科學(xué)家仍然發(fā)現預測一個(gè)特定的新分子將如何在人類(lèi)身上起作用極其困難。即使在今天，經(jīng)過(guò)多年的努力，一個(gè)項目最有可能的結果仍是失敗。

       “全世界都知道，開(kāi)發(fā)新藥是科學(xué)上冒險的賭注。我們現在正在開(kāi)發(fā)一些東西，這些東西可能會(huì )起作用，也可能不會(huì )起作用，”Matt Gline說(shuō)，失敗是建立生物技術(shù)的一部分，如果你學(xué)到的教訓是不要冒險，那么生物技術(shù)是一個(gè)很難成功的行業(yè)。因此，他認為，要學(xué)會(huì )構建分布式投資組合。

       換言之，盡管不太成功，但他仍認為，這種模式已經(jīng)是最優(yōu)解。

       / 04 /

       總結

       追根溯源，Hub-and-Spoke這種模式為什么會(huì )出現？

       原因可以大致歸結為兩點(diǎn)。首先，這是創(chuàng )新藥行業(yè)發(fā)展日漸成熟的一種產(chǎn)物。

       隨著(zhù)技術(shù)日新月異的發(fā)展，技術(shù)這一因素在創(chuàng )新藥領(lǐng)域的發(fā)揮的作用在逐漸下降，而研發(fā)管理、合作與商業(yè)化等外部因素愈發(fā)重要。某種程度上，技術(shù)之外的能力、資源都是可復用的。

       最重要的是，投資機構的推動(dòng)。實(shí)際上，如果從已上市的biotech來(lái)看，采用Hub-and-Spoke這類(lèi)模式的公司，其創(chuàng )始團隊中都有或知名或非知名的投資機構。

       通過(guò)這種模式，投資機構在為一些初創(chuàng )型團隊提供被收購及IPO之外的融資選擇，也將資產(chǎn)進(jìn)行了組合打包，這可以看作是機構們從風(fēng)險的角度，吸取了關(guān)于如何構建分布式投資組合的經(jīng)驗教訓。

       需要注意的是，表面看，這類(lèi)biotech的命運不是靠單一管線(xiàn)來(lái)決定的，它們大多有多元化的投資組合（子公司），用風(fēng)投的思路做藥。但是，對資本市場(chǎng)來(lái)說(shuō)，傳統biotech因管線(xiàn)較少，結構簡(jiǎn)單而容易給出相對合理的估值，Hub-and-Spoke模式下的biotech因管線(xiàn)眾多、涉及的治療范圍和技術(shù)領(lǐng)域較廣，且股權和藥物權益比例復雜，導致其估值難度較大。

       再加上，由于子公司臨床進(jìn)度、潛在規模的不同，母公司也極易受到單一管線(xiàn)的影響。風(fēng)險依舊如影隨形。

       無(wú)論何種模式創(chuàng )新，本質(zhì)還是市場(chǎng)在追尋一個(gè)終 極答案，科學(xué)究竟能否成為一門(mén)有利潤的生意。

       但從目前的實(shí)踐成果來(lái)看，革命尚未成功，同志仍需努力。