12月18日，據CDE官網(wǎng)顯示，益方生物的KRAS G12C靶向藥物格舒瑞昔片（D-1553片）擬納入優(yōu)先審評，用于既往經(jīng)一線(xiàn)系統治療后疾病進(jìn)展或不可耐受的、并且經(jīng)檢測確認存在KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的治療。

       圖1. 格舒瑞昔片納入優(yōu)先審評，來(lái)源：CDE官網(wǎng)

       RAS是一種重要的致癌基因，此前一直被認為是“不可成藥”靶點(diǎn)，直到安進(jìn)的Sotorasib獲批上市才打破了這個(gè)局面。然而Sotorasib上市之后市場(chǎng)表現不佳，銷(xiāo)售額不達預期，近期還受到了FDA ODAC對其療效的質(zhì)疑，Sotorasib或將面臨退市。

       Mirati的Adagrasib是全球第二款上市的KRAS G12C抑制劑，Adagrasib的商業(yè)化之路也不順利，其在歐盟的上市也遇到了阻礙，7月份上市申請被EMA建議拒絕。盡管如此，Mirati還是受到很多大藥企的青睞，最終于10月8日被BMS以每股58美元、總價(jià)48億美元的現金收購，但是收購價(jià)低于前兩年預估的105-120億美元。

       雖然KRAS G12C已有兩款抑制劑獲批上市，但是它們沒(méi)有達到市場(chǎng)預期效果，而且除了G12C突變之外，KRAS還有12D和G12V等其它突變，KRAS抑制劑還面臨著(zhù)巨大未被滿(mǎn)足的需求，KRAS的開(kāi)發(fā)仍然有很大的意義，國內外藥企紛紛加入布局。益方生物D-1553片被納入優(yōu)先審評，使得國產(chǎn)KRAS G12C抑制劑的競爭力更強一步。

       01

       KRAS突變與癌癥的關(guān)系

       RAS是一種常見(jiàn)的致癌基因，包括KRAS、NRAS和HRAS，在體內有與GTP結合的“on”和與GDP結合的“off”兩種狀態(tài)，當這兩種狀態(tài)失衡時(shí)，容易引起癌癥等疾病。

       RAS突變在很多癌癥中出現，其中KRAS突變是最常見(jiàn)的RAS突變類(lèi)型，近90%胰腺癌、30-40%結腸癌、15-20%的肺癌患者體內均出現過(guò)KRAS基因突變。

       KRAS突變有很多不同的類(lèi)型，如KRAS G12C、G12D、G12V和G13V等，其中12位基因突變最常見(jiàn)（圖2）[1]。

       圖2. KRAS突變與疾病的關(guān)系，來(lái)源：參考文獻1

       此前，KRAS蛋白由于無(wú)特征、近乎球形的結構以及與GTP或GDP強結合力等原因，導致其一直被認為是“不可成藥“靶點(diǎn)。直到首 款KRAS G12C抑制劑Sotorasib的上市，才打破了這個(gè)僵局。

       02

       KRAS G12C兩款靶向藥

       市場(chǎng)表現差強人意

       目前，僅有兩款靶向KRAS G12C的共價(jià)抑制劑Sotorasib和Adagrasib獲批上市，然而上市后的表現卻不盡人意。

       首 款獲批的KRAS抑制劑

       01

       Sotorasib

       Sotorasib是安進(jìn)研發(fā)的首 款獲批的KRAS抑制劑，于2021年5月28日基于II期CodeBreaK 100臨床試驗（NCT03600883）被FDA加速批準上市，CodeBreaK 100試驗顯示sotorasib治療組患者總緩解率（ORR）為36%，疾病控制率（DCR）達到81%，中位緩解持續時(shí)間為10個(gè)月。

       去年安進(jìn)公布Sotorasib的III期CodeBreaK 200臨床研究中達到無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）主要終點(diǎn)（5.6個(gè)月 vs 4.5個(gè)月），然而關(guān)鍵次要終點(diǎn)OS沒(méi)有實(shí)現顯著(zhù)差異（10.6個(gè)月 vs 11.3個(gè)月）。

       今年2月24日，安進(jìn)基于CodeBreaK 200研究向FDA遞交sotorasib用于既往接受過(guò)至少一次全身治療的KRAS G12C突變的NSCLC患者的補充新藥申請（sNDA 214665 s005）。近期，FDA ODAC（腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì )）召開(kāi)為時(shí)近6小時(shí)的會(huì )議，對安進(jìn)提交的關(guān)于sotorasib的補充資料進(jìn)行探討。ODAC專(zhuān)家組有83%（10/12）認為由于系統性偏倚問(wèn)題，CodeBreak 200主要終點(diǎn)PFS獲益的可靠性不足，sotorasib或將面臨退市風(fēng)險[2]。

       Sotorasib自上市以來(lái)市場(chǎng)表現也不佳，2021年銷(xiāo)售額為0.9億美元，2022年銷(xiāo)售額為2.85億美元，低于硅谷銀行和華爾街的分析師的預測（超過(guò)3億美元），今年上半年sotorasib的銷(xiāo)售額只有1.51億美金，銷(xiāo)量增長(cháng)12%，銷(xiāo)售額同比持平，20%的銷(xiāo)量增長(cháng)被較低的凈售價(jià)和庫存水平所抵消。

       第二款獲批的KRAS抑制劑

       02

       Adagrasib

       Adagrasib是由Mirati Therapeutics研發(fā)的第二款獲批上市的KRAS G12C藥物，于2022年12月12日被FDA批準上市，與sotorasib獲批適應癥一樣，也是用于治療既往至少接受過(guò)一次系統治療的攜帶KRAS G12C突變局部晚期或轉移性NSCLC患者。

       此次獲批基于KRYSTAL-1的試驗結果（NCT03785249）：根據RECIST 1.1確認的客觀(guān)緩解率（ORR）為43%，中位DOR為8.5個(gè)月[3]。

       2021年6月1日，再鼎醫藥宣布預付6500萬(wàn)美元、總價(jià)3.38億美元，獲得Adagrasib大中華區（中國大陸、香港、澳門(mén)和臺灣地區）獨家權益。

       與Sotorasib相比，Adagrasib的半衰期更長(cháng)，在體內藥效持續時(shí)間長(cháng)（5.5小時(shí) vs 23小時(shí) ）以及對于腦轉移患者的腫瘤控制有非常好的效果。

       今年ASCO會(huì )議上，Negrao等人報道了對KRYSTAL-1試驗中未經(jīng)治療的中樞神經(jīng)系統（CNS）轉移的KRAS G12C突變非小細胞肺癌患者的顱內療效：Adagrasib顱內客觀(guān)緩解率為 42%，疾病控制率為90%，無(wú)進(jìn)展生存期為5.4個(gè)月，中位總生存期為11.4個(gè)月（圖3）。

       圖3. Adagrasib顱內療效，來(lái)源：參考文獻4

       Adagrasib是第一個(gè)證明在KRAS G12C突變NSCLC和未經(jīng)治療的KRAS G12C突變的腦轉移NSCLC患者中有抑制活性的KRAS G12C抑制劑，支持在該人群中進(jìn)行進(jìn)一步研究 [4]。

       根據多項試驗的初步結果，Adagrasib與K藥pembrolizumab的組合在攜帶KRAS G12C突變的晚期NSCLC患者的一線(xiàn)治療中，顯示出良好的安全性和有效性。

       近期Mirati對外公布的早期數據中，針對PD-1高表達的患者分析中，Adagrasib與K藥pembrolizumab聯(lián)合治療的ORR為63%，相較于“K藥”單藥觀(guān)察到的39%-45%的數值范圍相比，有了一定程度的提升。

       然而，Adagrasib在歐洲的上市并不順利，今年7月21日，Mirati宣布歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會(huì )（CHMP）對于adagrasib治療KRAS G12C突變NSCLC患者的有條件上市申請提出負面意見(jiàn)，建議拒絕批準其在歐盟上市，對于此，Mirati計劃要求EMA重新審查其CHMP在最近的月度會(huì )議上采納的負面意見(jiàn)。

       不過(guò)BMS仍看好Mirati，近期將以58美元/股，總價(jià)48億美元的價(jià)格收購Mirati。Mirati的首 發(fā)管線(xiàn)為KRAS G12C抑制劑，后續研發(fā)管線(xiàn)還有PRMT5（相關(guān)文章傳送門(mén)：合成致死新興靶點(diǎn)——PRMT5潛力幾何？引GSK、AZ、先聲、石藥等藥企紛紛布局）、KRAS G12D和SOS1抑制劑等。

       Mirati計劃到2023年底完成Adagrasib在KRAS突變患者三線(xiàn)及以上結直腸癌的補充新藥申請（sNDA）。

       03

       KRAS臨床在研藥物盤(pán)點(diǎn)

       除了上述兩款KRAS G12C抑制劑之外，暫無(wú)其它KRAS抑制劑獲批上市，但是有很多臨床在研的，目前進(jìn)展較快的都是KRAS G12C抑制劑，其它KRAS抑制劑如G12D選擇性抑制劑或泛KRAS抑制劑都處于臨床早期（表1）。

       表1. 部分進(jìn)入臨床的KRAS抑制劑

       代表性化合物

       01

       Divarasib（GDC-6036）

       Divarasib是由羅氏研發(fā)的一款新型KRAS G12C抑制劑 ，有著(zhù)同類(lèi)最 佳的潛力，其針對KRAS G12C突變NSCLC適應癥已開(kāi)發(fā)至II/III期臨床階段。同時(shí)，也在探索其他瘤種，如結直腸癌等。

       11月份，Adrian等人在新英格蘭醫學(xué)雜志上報道了Divarasib在KRAS G12C突變腫瘤中的I期臨床結果（NCT04449874)：在NSCLC患者中，ORR為53.4%，中位PFS為13.1個(gè)月。在結直腸癌患者中，ORR為29.1%，中位PFS為5.6個(gè)月。在其他實(shí)體瘤中，36%的最 佳反應為部分緩解[5]。

       近期，Desai等人在Nature Medicine上報道了Divarasib和西妥昔單抗聯(lián)合治療KRAS G12C突變轉移性結直腸癌1b期的積極結果：KRAS G12C抑制劑初治患者的ORR為62.5%（95% Cl：40.6%，81.2%）（n=24）。中位緩解持續時(shí)間為6.9個(gè)月。中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.1個(gè)月（95%Cl：5.5,12.3）。該聯(lián)合療法的安全性與Divarasib和西妥昔單抗單藥治療一致。治療相關(guān)不良事件的出現導致4例患者 （13.8%）divarasib劑量減少，沒(méi)有停止治療[6]。

       代表性化合物

       02

       D-1553

       國內也有很多藥企在開(kāi)發(fā)KRAS抑制劑，其中勁方醫藥/信達生物的KRAS G12C抑制劑IBI351進(jìn)展最快，目前處于臨床III期，用于治療KRAS G12C突變的NSCLC和結直腸癌等，IBI351是國內首 個(gè)被納入突破性治療晚期結直腸癌的KRAS G12C抑制劑。

       除此之外，國內益方生物的D-1553也很有潛力。

       12月18日，CDE官網(wǎng)顯示益方生物的D-1553（格舒瑞昔片）被納入擬優(yōu)先審評品種，用于既往經(jīng)一線(xiàn)系統治療后疾病進(jìn)展或不可耐受的、并且經(jīng)檢測確認存在KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性NSCLC的治療。

       在今年8月3日，益方生物與正大天晴達成合作協(xié)議，正大天晴將向益方生物支付最高不超過(guò)人民幣5.5億元的首付款及里程碑款，獲得D-1553在中國大陸地區開(kāi)發(fā)、注冊、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨家許可權。

       早在去年6月10日，D-1553已經(jīng)被CDE納入突破性治療藥物，成為首 款國產(chǎn)被納入突破性治療KRAS G12C靶向藥。其旨在評估D-1553在晚期或轉移性NSCLC患者中的有效性的關(guān)鍵II期試驗（D1553-102）已于去年6月啟動(dòng)。

       今年3月份，Li等人在國際知名的腫瘤學(xué)權威期刊《Journal of Thoracic Oncology》上報道了D-1553最新I期臨床研究結果：截至2022年9月12日，在74例可評估患者中，30例患者評估為部分緩解（PR），38例為疾病穩定（SD），確認的ORR為40.5%，DCR為91.9%。在接受RP2D（600 mg BID）劑量的62例可評估患者中，也觀(guān)察到了類(lèi)似的療效，ORR和DCR分別為38.7%和90.3%，顯示出了與在國外批準上市的sotorasib和adagrasib相似的有效性[7]。

       代表性化合物

       03

       MK-1084

       MK-1084是由默沙東公司研發(fā)的靶向KRAS G12C的抑制劑，在今年的EMSO會(huì )議上，默沙東公布了MK-1084作為晚期實(shí)體瘤的單藥治療，以及與帕博利珠單抗聯(lián)合一線(xiàn)治療轉移性NSCLC的I期、開(kāi)放標簽、全球、劑量遞增研究（NCT05067283）的初步結果。

       研究結果表明：截至2023年4月5日，第1組有43人接受了MK-1084，第2組有15人接受了MK-1084和帕博利珠單抗聯(lián)合治療。第1組的中位（范圍）隨訪(fǎng)為6.0（0.03–14.47）個(gè)月，第2組為4.4（0.07–10.17）個(gè)月。第1組包括28名（65%）的結直腸癌（CRC）和9名（21%）的NSCLC患者，31名患者（72%）既往接受過(guò)≥2線(xiàn)治療。迄今為止，尚未報告任何劑量限制性毒性（DLT）。第1組的ORR為19%（8/42名，均為PR；CRC為4，NSCLC為4），第2組為 47%（7/15名，均為 PR）；分別有7名和3名患者尚未評估。

       MK-1084作為單一療法和與帕博利珠單抗聯(lián)合治療，在既往接受過(guò)治療的實(shí)體惡性腫瘤和既往未經(jīng)治療的腫瘤攜帶KRAS G12C突變的NSCLC的pts中，顯示出可控的安全性和初步抗腫瘤活性[8]。

       代表性化合物

       04

       HRS-4642

       目前圍繞KRAS G12C的臨床在研藥物較多，KRAS G12D中Mirati的MRTX-1133和恒瑞醫藥的HRS-4642等進(jìn)展較快。

       HRS-4642是由恒瑞自主研發(fā)的一款靶向KRAS G12D突變創(chuàng )新藥物，于去年8月被NMPA批準臨床，成為國內首 個(gè)獲批臨床的KRAS G12D抑制劑。

       今年ESMO會(huì )議上，HRS-4642用于晚期KRAS G12D突變實(shí)體瘤患者的首次人體I期研究結果被報道。截至2023年8月4日數據，共入組18例患者（肺腺癌 n=10、結直腸腺癌 n=5、闌尾粘液性腺癌、卵巢癌和胰腺癌 n=1）?；颊呓邮苓^(guò)3線(xiàn)既往治療的中位數（范圍 2-7）。未觀(guān)察到DLT，尚未達到MTD。觀(guān)察到 ≥3 級不良事件 （AE）的發(fā)生率為9名患者（50.0%）。

       13例患者基線(xiàn)目標病灶至少進(jìn)行了一次基線(xiàn)后評估，1 例接受200 mg治療的NSCLC患者有部分緩解。11例（61.1%）病情穩定，6例（33.3%）出現靶病灶縮小，包括肺癌和結直腸癌。HRS-4642暴露與劑量大致成正比，半衰期約為40小時(shí)[9]。

       代表性化合物

       05

       YL-17231

       KRAS除了G12C和G12D突變之外，還有很多其它的突變，設計合成泛KRAS抑制劑可以抑制很多KRAS突變類(lèi)型，有望達到更好的治療效果。

       YL-17231是由瓔黎藥業(yè)研發(fā)的pan-KRAS抑制劑，于今年7月份先后在美國和中國獲批臨床，是首 個(gè)國產(chǎn)進(jìn)入臨床的pan-KRAS抑制劑。

       2023年10月25日，瓔黎藥業(yè)宣布YL-17231已在中山大學(xué)腫瘤防治中心完成中國I期臨床試驗的首例患者入組。該試驗將在全國10家臨床試驗中心開(kāi)展，旨在評估YL-17231片用于惡性實(shí)體瘤患者的安全性和耐受性，并為II期臨床試驗確定推薦劑量（the recommended phase 2 dose, RP2D）[10]。

       小結

       RAS是一種常見(jiàn)的致癌基因，包括KRAS、NRAS和HRAS三種蛋白，其中KRAS突變最常見(jiàn)。

       隨著(zhù)人們研究的深入，KRAS已經(jīng)從“不可成藥”靶點(diǎn)變成可成藥靶點(diǎn)，全球有兩款針對KRAS G12C突變的藥物Sotorasib和Adagrasib獲批上市，用于治療晚期NSCLC患者，但是它們上市后市場(chǎng)表現不佳銷(xiāo)售額未達預期。

       盡管如此，人們對KRAS抑制劑的開(kāi)發(fā)熱情依舊高漲，不僅開(kāi)發(fā)靶向KRAS G12C抑制劑，還開(kāi)發(fā)靶向KRAS G12D、KRAS G12V和pan-KRAS抑制劑等。

       國內也有很多藥企從事KRAS抑制劑研發(fā)，如恒瑞醫藥、君實(shí)生物、再鼎醫藥、貝達藥業(yè)、信達生物、加科思、澤璟生物和瓔黎藥業(yè)等20余家，其中信達生物的IBI-351于近期被CDE授予突破性治療認證，用于晚期結直腸癌患者，成為國內首 個(gè)被授予突破性治療晚期結直腸癌認證的KRAS G12C藥物，目前處于臨床III期。后續該賽道藥物發(fā)展幾何，藥渡將帶你持續關(guān)注。