導讀：
在市場(chǎng)上取得成功的藥物的傳統途徑始于識別疾病和適當的藥物靶點(diǎn)，找到先導化合物和藥效團，并優(yōu)化藥物先導分子與靶標的相互作用。由于分子的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）較差，藥物開(kāi)發(fā)計劃仍可能失敗。PK 的缺點(diǎn)可能與四個(gè)構成障礙中的每一個(gè)有關(guān)，即吸收、分布、代謝和排泄（稱(chēng)為 ADME）。在許多成功上市的藥物案例中，藥理學(xué)先導化合物得到了顯著(zhù)優(yōu)化，以改善其藥代動(dòng)力學(xué)，并使用前藥克服這些障礙。根據定義，前藥是治療活性分子的衍生物或前體，它們通過(guò)自發(fā)過(guò)程（例如水解降解）或通過(guò)生物催化機制在體內發(fā)生生物轉化成其活性形式。前藥策略在藥物遞送中的應用通常旨在幫助藥物克服物理或隱喻障礙，以增強藥物的可遞送有效載荷。這些障礙包括（但不限于）水溶性差-這會(huì )顯著(zhù)限制藥物在藥用中的效用；從胃腸道吸收到血液中不良；細胞進(jìn)入率低等。在2015年進(jìn)入美國市場(chǎng)的小分子（非生物）藥物中，32個(gè)分子中有7個(gè)是前藥。前藥的一個(gè)突出例子是索非布韋，是2015年第二暢銷(xiāo)的藥物。
正文：
前藥生物轉化過(guò)程可任意分為兩類(lèi)，即1）前藥降解與藥物回收，以及2）前藥活化。對于前藥降解類(lèi)，前藥分子代表母體藥物的偶聯(lián)物；生物轉化反應包括去除掩蔽基團（通常稱(chēng)為“促性”）；分子的化學(xué)復雜性降低。在前藥活化類(lèi)別（也稱(chēng)為“生物前體”類(lèi)別）中，前藥經(jīng)歷了化學(xué)修飾（例如氨基甲胺到羰基轉化），其中化學(xué)復雜性相對不變，而治療活性顯著(zhù)增強。
前藥的設計策略首先取決于母體藥物分子的結構特征，特別是化學(xué)官能團的可用性，這些官能團可用于通過(guò)修飾基團的附著(zhù)等來(lái)掩蓋藥物的藥效學(xué)活性。第二個(gè)同樣重要的因素是與藥物釋放的生物轉化機制有關(guān)。這個(gè)過(guò)程可能是自發(fā)的，但在總體上，藥物變化（通過(guò)回收或活化）是通過(guò)酶促過(guò)程進(jìn)行的。藥物化學(xué)中的常規前藥通常旨在實(shí)現藥物的定量回收，這是主要目標。在這些應用中，通常很少或根本不考慮藥物在體內的分布，并且執行生物轉化的酶可以分布在整個(gè)體內（例如酯酶、磷酸酯酶）。
在某些情況下，特異性酶可能主要在特定器官內表達，例如在肝臟中。酶前藥療法（EPT）屬于一種比較特別的前藥亞類(lèi)，其生物轉化由體內特定位置的酶執行，通過(guò)這種方式，藥物的恢復或活化僅在酶的位置實(shí)現。與一般藥物前藥相比，在EPT的情況下，定量藥物回收不那么重要，主要目標是實(shí)現特定部位的藥物回收。酶在所需位點(diǎn)的定位可以通過(guò)多種方式完成。從歷史上看，抗體定向酶前藥治療（antibody-directed enzyme-prodrug therapy， ADEPT）是EPT最早獲得成功的案例。ADEPT的例子通常依賴(lài)于通過(guò)藥物回收機制進(jìn)行的細胞外前藥生物轉化。目前正在進(jìn)行的臨床試驗數量最多的EPT模式是基因定向EPT（gene-directed EPT，GDEPT），在這種情況下，前藥轉化酶在前藥轉化時(shí)由細胞表達。
辛伐他?。▓D1）是市場(chǎng)上最古老、最知名的前藥之一。其作用機制涉及其六元內酯環(huán)的體內水解，最后產(chǎn)生與 HMG-CoA（羥甲基戊二酰輔酶 A）結構相似的活性代謝物。辛伐他汀的水解代謝產(chǎn)物與HMG-CoA競爭HMG-CoA還原酶，催化HMG-CoA轉化為甲羥戊酸，從而限制膽固醇生物合成。
圖1辛伐他汀結構式（圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò )）
腺苷二磷酸受體阻滯劑，尤其是噻吩并吡啶類(lèi)藥物，已被證明是優(yōu)良的血小板聚集抑制劑，是預防凝血障礙的首選藥物。這類(lèi)藥物的血小板抑制機制主要是通過(guò)阻斷血小板的P2Y12受體來(lái)實(shí)現的。研究報道氯吡格雷（圖2）抑制膠原和凝血酶誘導的血小板聚集。最近關(guān)于氯吡格雷和普拉格雷的大多數臨床試驗是為了進(jìn)一步確定藥物的最 佳劑量、其方案以及它們與其它常見(jiàn)慢性?。ㄈ缣悄虿。┑南嗷プ饔?。因此，預計最近的這些臨床試驗將有助于制定針對急性冠脈綜合征、心絞痛、心力衰竭、心房顫動(dòng)等疾病的未來(lái)指南。
圖1辛伐他汀結構式（圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò )）
ANAVEX 2-73是一種小分子孤兒藥，由 Anavex Life Sciences Corp. 開(kāi)發(fā)，可激活神經(jīng)元中的 sigma-1受體。這種激活通過(guò)預防或減少蛋白質(zhì)錯誤折疊、細胞應激、線(xiàn)粒體功能障礙和氧化應激來(lái)調節與神經(jīng)退行性變相關(guān)的過(guò)程。ANAVEX 2-73 是一種氨基四氫呋喃，通過(guò)其叔胺基團的去甲基化而被活化。
前藥設計的其它原理還有：1.將羧基成酯；2.NO供體型藥物，主要是以已知藥物或活性化合物的結構為母核，與NO 供體通過(guò)各種連接基團結合而成的前藥，它可在體內經(jīng)相關(guān)酶或非酶作用釋放原藥和NO；3.多步轉化類(lèi)型前藥，卡培他濱(capecitabine)是5-氟尿嘧啶的三級前體藥物，口服后經(jīng)過(guò)3步活化于腫瘤組織中釋放出原藥。首先在肝臟中經(jīng)過(guò)羧酸酯酶水解，其次位于肝臟和腫瘤組織中的胞嘧啶核苷(胞苷)脫氨酶氨解，最后在腫瘤細胞內胸腺嘧啶核苷磷酸酶代謝成5-FU ，其結構通過(guò)腫瘤相關(guān)性血管因子胸苷磷酸化酶在腫瘤所在部位才轉化而成，從而最大 程度的降低了5-氟尿嘧啶對正常人體細胞的損害，避免了一系列的不良反應，因而可以作為長(cháng)期服用的抗腫瘤藥物。
文獻詳情：
1.Walther R，Rautio J，Zelikin A N. Prodrugs in medicinal chemistry and enzyme prodrug therapies[J]. Advanced drug delivery reviews，2017，118: 65-77.
2.Najjar A，Najjar A，Karaman R. Newly developed prodrugs and prodrugs in development; an insight of the recent years[J]. Molecules，2020，25(4): 884.
作者簡(jiǎn)介：roger，廣東廣州人，碩士研究生，工程師，主要研究方向為分析方法學(xué)，儀器原理與研制，凝聚態(tài)物理，電學(xué)理論與超導體理論，理論物理等等。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
