國內藥企的崛起，正在逐漸改變著(zhù)全球創(chuàng )新的格局。至少，在個(gè)別領(lǐng)域，中國藥企已具備爭奪話(huà)語(yǔ)權的可能。

       EGFR靶點(diǎn)就是如此。今年以來(lái)，在EGFR ADC領(lǐng)域，國內藥企不斷帶來(lái)驚喜，先是百利天恒的重磅BD，又是復宏漢霖在強手如云的肺癌領(lǐng)域拿到FDA快速通道資格。

       12月27日，復宏漢霖宣布，公司開(kāi)發(fā)的EGFR ADC藥物HLX42獲得了FDA快速通道資格，具體適應癥為：

       經(jīng)第三代EGFR TKI治療后，疾病進(jìn)展的EGFR突變的晚期/轉移性非小細胞肺癌。

       通過(guò)一系列持續的行動(dòng)，國內藥企宣告了它們正成為這一領(lǐng)域的攪局者。

       這也讓市場(chǎng)頗為期待。今日，隨著(zhù)該公告的發(fā)布，復宏漢霖股價(jià)表現強勢，漲幅超過(guò)10%。

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       強強對決中的攪局者

       國內藥企在EGFR靶點(diǎn)的突出表現，正是國內創(chuàng )新藥研發(fā)實(shí)力增強的映射。畢竟，EGFR是抗腫瘤領(lǐng)域的明星靶點(diǎn)，也是競爭極為激烈的領(lǐng)域。

       EGFR突變在多個(gè)癌種中均有表達，尤其在肺癌領(lǐng)域占比極高，因此存在極大的臨床需求。所以，自首 款靶向藥吉非替尼上市以來(lái)，該靶點(diǎn)誕生了諸多重磅炸 彈。

       2022年，該領(lǐng)域的最強王 者第三代EGFR TKI奧希替尼，全球銷(xiāo)售額達54.5億美元，是全球第六大抗腫瘤藥物。

       不過(guò)，EGFR靶點(diǎn)的競爭仍未結束。EGFR TKI最大的問(wèn)題是耐藥性，相當一部分患者會(huì )因為治療時(shí)間的增加，導致突變改變而效果減弱，奧希替尼也難以避免這一問(wèn)題。

       有臨床數據顯示，平均使用20個(gè)月左右第三代EGFR-TKI就會(huì )出現耐藥。這些耐藥的患者，將會(huì )面臨沒(méi)有有效治療手段的困境。

       也正因此，全球諸多頭部藥企，圍繞該領(lǐng)域埋下重兵。其中，強生率先脫穎而出。

       今年9月6日，強生宣布，其Rybrevant聯(lián)合第三代EGFR TKI lazertinib及化療，治療奧希替尼耐藥后患者的III期MARIPOSA-2研究，獲得積極頂線(xiàn)數據。

       隨著(zhù)這項臨床試驗的成功，Rybrevant成為了首 個(gè)給奧希替尼后線(xiàn)治療帶來(lái)臨床意義的藥物。在市場(chǎng)看來(lái)，Rybrevant已經(jīng)是一款劃時(shí)代的藥物。

       但很顯然，這也并非EGFR靶點(diǎn)競爭終點(diǎn)。隨著(zhù)復宏漢霖的HLX42拿到了FDA的快速通道資格，預示著(zhù)一場(chǎng)新的大戰正拉開(kāi)序幕。

       畢竟，FDA授予的快速通道資格認定，向來(lái)只適用于有潛力治療嚴重疾病及解決重要未滿(mǎn)足臨床需求的藥物。毋庸置疑，HLX42正成為強強對決中的攪局者。

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       并不意外的意外

       HLX42成為攪局者，并不讓人感到意外。

       正所謂，出生決定命運。被稱(chēng)之為精準化療手段的ADC藥物，相比于傳統小分子藥物擁有諸多優(yōu)勢。

       一方面，ADC藥物不依賴(lài)于小分子藥物的“鎖孔”，因此可以解決耐藥問(wèn)題；另一方面，ADC藥物的打擊更精準，且攜帶的彈藥威力更大，具有更強勁的療效。

       也正因此，市場(chǎng)對于EGFR ADC充滿(mǎn)期待。最典型的例子，就是百利天恒的ADC藥物BL-B01D1，以高達83億美元的總交易額license out給百時(shí)美施貴寶。

       而得益于技術(shù)優(yōu)勢，HLX42同樣具備顯著(zhù)的競爭力。

       其一，HLX42由高親和力靶向EGFR的人源化IgG1抗體、與新的拓撲異構酶-I抑制劑組成，具備打擊更精準、殺傷力更強的優(yōu)點(diǎn)；

       其二，HLX42的連接子采用經(jīng)優(yōu)化的短肽linker，不像傳統ADC只在胞內能裂解，于非內吞條件下在胞外腫瘤微環(huán)境中也可以裂解，具有更強的旁觀(guān)者效應。獨特的作用機制使得HLX42較同類(lèi)ADC產(chǎn)品具有更大的治療窗口，從而增強ADC在實(shí)體腫瘤中的治療效果。

       HLX42的戰斗力，已經(jīng)在臨床前探索中得到了初步證明。根據公司在2023年ESMO大會(huì )上公布的臨床前數據，HLX42呈現兩大特點(diǎn)：

       首先，在奧希替尼的耐藥模型中，HLX42展現了良好的治療效果。具體來(lái)看，針對奧希替尼完全耐受的肺癌PDX模型中，最低劑量的HLX42單次給藥就可實(shí)現腫瘤的完全緩解。

       并且，HLX42與奧希替尼聯(lián)用還有增效的作用。如下圖所示，HLX42、奧希替尼聯(lián)合療法的效果，要顯著(zhù)優(yōu)于奧希替尼單藥模型。

       兩項結果說(shuō)明，HLX42不僅具備解決奧希替尼耐藥的潛力，還有望攜手奧希替尼進(jìn)軍一線(xiàn)療法，全面的覆蓋患者，從而成為該領(lǐng)域的顛覆者。

       第二，戰斗力優(yōu)于傳統的ADC藥物。在NCI-H1993模型中，每周以8 mg/kg給藥HLX42 三次導致91.5%的TGI，而抗EGFR-GGFG-Dxd誘導的TGI為79.8%。

       TGI指的是腫瘤（體積）抑制率，衡量藥物對腫瘤生長(cháng)的抑制作用，數值越大說(shuō)明效果越好。上述結果說(shuō)明，HLX42的抗腫瘤效果在行業(yè)內處于領(lǐng)先水準。

       所以，HLX42能夠獲得FDA的認可，在強手如云的肺癌領(lǐng)域拿到了快速通道資格。這也為其后續加速向前，埋下了伏筆。

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       中國藥企崛起的預演

       本質(zhì)上，HLX42的向前，只是中國藥企崛起的一個(gè)預演。

       過(guò)去十年，K藥、O藥的橫空出世，讓腫瘤免疫療法（IO）成為腫瘤治療領(lǐng)域當之無(wú)愧的C位。

       銷(xiāo)售額雖然驚人，卻不意味著(zhù)IO療法是腫瘤治療領(lǐng)域的終點(diǎn)。僅僅在少數癌種應答率較高，是IO療法最大的缺陷。

       如何惠及更多患者，是IO療法繼續向前的動(dòng)力。所以，默沙東將K藥化身“海王”，與諸多潛力藥物都展開(kāi)了聯(lián)合治療的探索。

       截至目前，除了與化療擦出明顯的火花，IO療法與其他治療手段的聯(lián)合突圍結果差強人意。

       也正是在這一背景下，ADC-IO療法成為藥物研發(fā)的主流方向。正如上文所說(shuō)，ADC本質(zhì)上是更精準、更強效的化療藥物。理論上，ADC-IO療法戰斗力將會(huì )更強。

       目前，這一邏輯已經(jīng)在尿路上皮癌領(lǐng)域得到證實(shí)。目前，FDA已經(jīng)完全批準了K藥+Padcev用于不耐受鉑類(lèi)化療的尿路上皮癌患者的一線(xiàn)治療，成為首 個(gè)獲批的PD-1+ADC療法。

       IO-ADC組合是腫瘤藥物研發(fā)方向，決定了中國藥企具有強勢崛起的機遇。

       一方面，大部分國內藥企，都擁有IO療法的基石藥物PD-1；另一方面，國內藥企的ADC技術(shù)處于全球領(lǐng)先水準，并且具有極高的延展性。因此，國內藥企能夠借助基石藥物PD-1以及ADC技術(shù)平臺持續進(jìn)擊。

       上文提到的復宏漢霖，就是這樣一個(gè)例子。

       復宏漢霖的H藥漢斯狀，具有治療效果突出的特點(diǎn)。去年年底，公司在ESMO-Asia上公布的數據顯示，漢斯狀以15.8個(gè)月的中位總生存期刷新廣泛期小細胞肺癌的生存高度。這讓其在后續聯(lián)合療法的探索中，擁有更大底氣。

       與此同時(shí)，復宏漢霖通過(guò)自主研發(fā)和許可項目引進(jìn)并舉的方式，逐步豐富和完善企業(yè)在A(yíng)DC領(lǐng)域的布局。

       除了HLX42之外，其PD-L1 ADC藥物HLX43也已經(jīng)進(jìn)入臨床，且同樣具有較大看點(diǎn)。

       HLX43的設計思路與HLX42相同，兼顧療效與安全性?xún)?yōu)點(diǎn)，有望成為PD（L）1響應差或者耐藥人群的治療新選擇。

       目前，HLX43是國內首 個(gè)進(jìn)入臨床階段的靶向PD-L1的 ADC產(chǎn)品，其I期臨床試驗已于2023年11月在中國完成首例受試者給藥。其療效和進(jìn)度優(yōu)勢，有望為復宏漢霖帶來(lái)更強的競爭力。

       更重要的是，復宏漢霖已經(jīng)打造了自主研發(fā)的ADC技術(shù)平臺漢聯(lián)，基于抗體領(lǐng)域的累積優(yōu)勢，著(zhù)力開(kāi)發(fā)穩定的偶聯(lián)技術(shù)和新型毒素，以構建更具競爭力的ADC藥物。

       根據規劃，公司將會(huì )陸續對STEAP1、LIV1、Nectin-4等靶點(diǎn)進(jìn)行ADC的開(kāi)發(fā)。

       而其PD-1藥物又具有差異化優(yōu)勢，因此未來(lái)勢必會(huì )在IO-ADC組合方面作出更多探索，為突破現有藥物的治療瓶頸提供更多可能。

       當然，復宏漢霖的探索，只是國內創(chuàng )新藥行業(yè)向上的一個(gè)縮影。在腫瘤治療新時(shí)代，屬于中國藥企的遠大前程，才剛剛開(kāi)始。