2023年12月21日，亙喜生物研發(fā)的CAR-T細胞療法GC012F在國內獲批臨床許可，用于治療難治性系統性紅斑狼瘡。而就在前幾天，其研發(fā)公司亙喜生物被阿斯利康收購，成為首 個(gè)被跨國公司收購的國內企業(yè)，可謂是好消息不斷。
GC012F為同時(shí)靶向BCMA和CD19 CAR-T細胞療法，目前處于臨床I/II期，擬開(kāi)發(fā)適應癥主要針對腫瘤和自身免疫疾病。BCMA已被證實(shí)為多發(fā)性骨髓瘤（MM）成藥性靶點(diǎn)。此外，在非霍奇金淋巴瘤（NHL）39%-97%的臨床樣本中檢測到BCMA表達，而CD19在MM祖細胞中亦有表達且已被證實(shí)對NHL有效[1]。下面我們將從單靶BCMA、單靶CD19和雙靶BCMA/CD19研發(fā)進(jìn)展這幾個(gè)方面，來(lái)看看GC012F在其中的位置如何。
![雙靶CAR-T作用機制[1]](https://cimg.cphi.cn/img_Cphi_cn/news/2024_01/Mimg_2401050219685052.png)
圖1. 雙靶CAR-T作用機制[1]
01
BCMA CAR-T研發(fā)進(jìn)展
伊基奧侖賽通過(guò)關(guān)鍵臨床I/II期研究獲得附條件批準上市，成功超車(chē)Ciltacabtagene，成為國內首 個(gè)獲批上市的靶向BCMA CAR-T細胞療法。而Ciltacabtagene則是首 個(gè)國內研發(fā)在美國獲批上市的CAR-T產(chǎn)品，但在國內自2023年1月上市申請獲受理后，至今還未獲批上市。臨床階段，目前推進(jìn)的最快的可能就是科濟藥業(yè)/華東醫藥的澤沃基奧侖賽，預計2024年上市。而百時(shí)美施貴寶和藍鳥(niǎo)計劃開(kāi)發(fā)的新一代BCMA CAR-T bb2127從療效和安全性上并未有突出改善，此項早期研究在2020年更新數據后，未有進(jìn)一步進(jìn)展，猜測該項目可能被終止。
表1. BCMA CAR-T研發(fā)進(jìn)展
從療效和安全性角度，伊基奧侖賽和澤沃基奧侖賽相當，而Ciltacabtagene和Idecabtagene ICANS（免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合癥）發(fā)生率遠高于前兩個(gè)產(chǎn)品，其中Idecabtagene療效和持久性略遜一籌。雙靶CAR-T GC012F在復發(fā)/難治性MM中的IIT數據ORR 93.1%，未觀(guān)察到神經(jīng)毒性[10]，但因樣本量較少，需進(jìn)一步觀(guān)望正式臨床研究大樣本的數據。但總體而言，要想在療效（>90%）和安全性上（ICANS<2%）有所突破，似乎無(wú)進(jìn)一步可能性。
在適應癥方面，截至目前，單靶BCMA CAR-T僅針對復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤，而GC012F若在后線(xiàn)治療單臂獲批后進(jìn)一步開(kāi)展一線(xiàn)MM的驗證性臨床，或許有助于其市場(chǎng)拓展。
02
CD19 CAR-T研發(fā)進(jìn)展
截至2023年底，全球共計6個(gè)CD19 CAR-T細胞療法獲批上市，均用于淋巴瘤治療，并均通過(guò)單臂關(guān)鍵臨床獲得附條件批準。因賽道擁擠，獲批淋巴瘤類(lèi)型繁雜，這邊就不一一列舉臨床數據。復星凱特引進(jìn)的Axicabtagene是國內首 個(gè)獲批的CD19 CAR-T產(chǎn)品，藥明巨諾的瑞基奧侖賽緊跟其后獲得批準。
表2. CD19 CAR-T研發(fā)進(jìn)展
適應癥方面，似乎以2023年為節點(diǎn)，2023年之前開(kāi)發(fā)的適應癥主要集中在非霍奇金淋巴瘤（彌漫大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥/淋巴漿細胞淋巴瘤）占多數，其次是淋巴細胞白血病。而2023年在研的CD19 CAR-T產(chǎn)品轉而開(kāi)展自身免疫性疾?。ū?灰色部分）[11,12]，藥明巨諾的瑞基奧侖賽也拓展適應癥至系統性紅斑狼瘡。
通過(guò)GC012F開(kāi)發(fā)的適應癥可以看出，其也想利用CD19靶點(diǎn)開(kāi)展淋巴瘤的適應癥，但從GC012F申請的臨床研究來(lái)看，目前其研究重心可能是在MM和系統性紅斑狼瘡方向，后續是否會(huì )遞交淋巴瘤申請，讓我們拭目以待。整體而言，可以發(fā)現大家都已經(jīng)看到了淋巴瘤賽道的擁擠，希望從其他領(lǐng)域尋找新的突破和機會(huì )。
03
BCMA/CD19雙靶CAR-T
目前，共有兩個(gè)BCMA/CD19雙靶CAR-T細胞療法在研，分別是前面一直提到的GC012F，以及科弈藥業(yè)子公司上?？破逖邪l(fā)的KQ-2003，均處于臨床早期。時(shí)間上，GC012F首 個(gè)臨床許可于2023年2月獲得，而KQ-2003則在2023年8月獲得臨床許可。療效和安全性方面，目前僅有IIT數據披露。
表3. BCMA/CD19 CAR-T研發(fā)進(jìn)展
其中，GC012F在復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的ORR為93.1%（27/29），細胞因子釋放綜合征為1級或2級[10]。而KQ-2003 ORR為100%（10/10），未發(fā)生3級及以上的細胞因子釋放綜合征[13]，樣本量較小，數據尚不成熟。小編將持續跟蹤正式臨床研究中披露的有效性和安全性數據。
小結
綜上，GC012F可能成為首 個(gè)獲批上市的雙靶點(diǎn)BCMA/CD19 CAR-T，其在療效和安全性上相較于單靶BCMA無(wú)明顯優(yōu)勢，如果要在一群CD19 CAR-T中脫穎而出，就看其在系統性紅斑狼瘡治療中的療效和安全性如何了。
此外，GC012F利用雙靶特點(diǎn)，適應癥范圍廣、可探索性強，或有利于市場(chǎng)推廣。
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