挑戰專(zhuān)利不是技術(shù)問(wèn)題，也不是法律問(wèn)題，它是一種商業(yè)策略。

       “挑戰專(zhuān)利不是專(zhuān)利有瑕疵，而是挑戰本身可以獲利。專(zhuān)利訴訟是在利用法律的平均機會(huì )獲利；如果你手里的籌碼足夠多，并且相信你總會(huì )贏(yíng)幾把，那么必然的結果就是：你下的注越多，你就贏(yíng)的越多”。

       ——Martin Voet 《仿制藥挑戰專(zhuān)利》

       2021年6月以來(lái)，伴隨著(zhù)專(zhuān)利法第四次修訂正式施行，中國版的藥品專(zhuān)利鏈接制度正式拉開(kāi)大幕。

       如今，運行兩年半后，首 個(gè)吃螃蟹的藥企終于出現。

       1月2日，國家藥監局官網(wǎng)顯示，中國生物制藥旗下企業(yè)正大天晴研發(fā)的依維莫司片（晴維時(shí)）正式獲批上市。

       晴維時(shí)由此成為國內藥品專(zhuān)利鏈接制度實(shí)施以來(lái)，首 個(gè)以“首仿獲批+首 個(gè)挑戰專(zhuān)利成功”的身份，獲得12個(gè)月市場(chǎng)獨占期“獎勵”的仿制藥物。

       一直以來(lái)，全球仿制藥企在美國市場(chǎng)對于首仿都情有獨鐘，這是因為在藥品專(zhuān)利鏈接制度下，首仿能夠拿到180天的獨占期，進(jìn)而采用合適的定價(jià)獲取最大的利潤。

       最典型的就是當年巴爾制藥公司成功挑戰，年銷(xiāo)售額24億美元的重磅原研藥百憂(yōu)解，其仿制藥上市6個(gè)月后，市場(chǎng)份額便達到82%，獲利約2.5億美元。

       首仿藥的巨額回報，吸引著(zhù)眾多海內外仿制藥企的激烈爭奪。而此前國內并無(wú)相關(guān)制度，直到2021年一系列有關(guān)專(zhuān)利鏈接的具體辦法和規定相繼頒布并實(shí)施，才彌補了這一制度空白。

       彼時(shí)，市場(chǎng)期待著(zhù)這能極大促進(jìn)國內企業(yè)積極研究以專(zhuān)利挑戰模式及早布局首仿的熱情，有利于提高仿制藥企業(yè)研發(fā)質(zhì)量。

       但事情，似乎沒(méi)有那么簡(jiǎn)單。

       / 01 /

       藥品專(zhuān)利鏈接

       所謂藥品專(zhuān)利鏈接制度，顧名思義，其主要起“鏈接”作用，是仿制藥上市批準體系與創(chuàng )新藥品專(zhuān)利體系相“鏈接”，即仿制藥注冊申請應當考慮先前已上市藥品的專(zhuān)利狀況，從而避免可能的專(zhuān)利糾紛。

       與以往的專(zhuān)利糾紛相比，其可以理解為更為特殊的專(zhuān)利糾紛，其特殊性體現在時(shí)間上，藥品專(zhuān)利鏈接制度的存在將以往的專(zhuān)利糾紛解決前置化，可將糾紛放置到仿制藥上市審批階段。

       說(shuō)到藥品專(zhuān)利鏈接，必然離不開(kāi)美國的Hatch-Waxman法案。這一1984年創(chuàng )設，號稱(chēng)既鼓勵創(chuàng )新又保證藥品可及性，期冀在原研藥企和仿制藥企之間達成一種利益平衡的法案，從出臺就包括了四個(gè)方面的內容：數據保護、專(zhuān)利保護期補償、Bolar例外和專(zhuān)利鏈接。

       具體到美國的藥品專(zhuān)利鏈接制度，核心分為4個(gè)版塊，桔皮書(shū)制度、專(zhuān)利聲明制度、遏制期制度以及首仿藥獨占期制度。

       根據Hatch-Waxman法案，仿制藥申請人在提交仿制藥上市申請時(shí)，需依據桔皮書(shū)向FDA提交新藥申請（ANDA）；專(zhuān)利聲明則分為四種，1.被仿制藥無(wú)專(zhuān)利；2.被仿制藥專(zhuān)利已過(guò)期失效；3.被仿制藥具有專(zhuān)利，但仿制藥申請人承諾在該專(zhuān)利到期前不上市；4.被仿制藥專(zhuān)利無(wú)效或仿制藥不侵權，并通知原研藥專(zhuān)利權人。

       仿制藥申請人若提起第4項聲明（PIV），即專(zhuān)利挑戰，則須在20日內通知專(zhuān)利權人，專(zhuān)利權人需要在起訴期45日內選擇是否對仿制藥申請人提出訴訟，若專(zhuān)利權人決定提起訴訟并告知FDA，那么，仿制藥申請人的藥品申請將在遏制期30個(gè)月內不被批準上市，但遏制期不會(huì )中止藥品評審機構的技術(shù)審評工作。若仿制藥申請人勝訴，且是首仿藥，可以批準上市，將獲得180天的市場(chǎng)獨占期。

       不難看出，專(zhuān)利挑戰和遏制期制度構成了美國藥品專(zhuān)利鏈接制度的核心基礎。通過(guò)專(zhuān)利挑戰，仿制藥企業(yè)可以尋求在專(zhuān)利到期前上市仿制藥，但是，30個(gè)月的遏制期也會(huì )被專(zhuān)利權人用于推遲仿制藥競爭，從而延長(cháng)其市場(chǎng)獨占期。

       國內的藥品專(zhuān)利鏈接制度則是在美國制度之上改進(jìn)而來(lái)，整體思路類(lèi)似，核心不同在于4類(lèi)聲明以及等待期、市場(chǎng)獨占期。

       根據國內的《藥品專(zhuān)利糾紛早期解決機制實(shí)施辦法（試行）》，化學(xué)仿制藥申請人提交藥品上市許可申請時(shí)，應當對照已在中國上市藥品專(zhuān)利信息登記平臺公開(kāi)的專(zhuān)利信息，針對被仿制藥每一件相關(guān)的藥品專(zhuān)利作出聲明，聲明分為四類(lèi)：

       1類(lèi)：登記平臺中沒(méi)有被仿制藥品相關(guān)專(zhuān)利信息。

       2類(lèi)：登記平臺收錄的被仿制藥品相關(guān)專(zhuān)利權已終止或者被宣告無(wú)效，或者仿制藥申請人已獲得專(zhuān)利權人相關(guān)專(zhuān)利實(shí)施許可。

       3類(lèi)：登記平臺收錄有被仿制藥品相關(guān)專(zhuān)利，仿制藥申請人承諾在相應專(zhuān)利權有效期屆滿(mǎn)之前所申請的仿制藥暫不上市。

       4類(lèi)又分為4.1類(lèi)和4.2類(lèi)。4.1類(lèi)：登記平臺收錄的被仿制藥品相關(guān)專(zhuān)利權應當被宣告無(wú)效；4.2類(lèi)：仿制藥未落入登記平臺收錄的被仿制藥品相關(guān)專(zhuān)利權保護范圍。

       專(zhuān)利權人可以在45日內向法院提起訴訟或者向國務(wù)院專(zhuān)利行政部門(mén)請求行政裁決，在糾紛解決期間，藥監部門(mén)對化學(xué)仿制藥注冊申請設置9個(gè)月的等待期。

       而對于4.1類(lèi)挑戰專(zhuān)利成功并首 個(gè)獲批上市的化學(xué)仿制藥，給予市場(chǎng)獨占期，在該藥品獲批之日起12個(gè)月內不再批準同品種仿制藥上市，共同挑戰專(zhuān)利成功的除外。

       美國的仿制藥專(zhuān)利挑戰成功的市場(chǎng)獨占期是180天，我國規定的獨占期則是12個(gè)月，是美國時(shí)間的兩倍。結合我國的實(shí)際情況來(lái)看，12個(gè)月比較合理。太長(cháng)，創(chuàng )新藥企業(yè)會(huì )有意見(jiàn)，太短又會(huì )失去激勵的意義。

       / 02 /

       挑戰專(zhuān)利經(jīng)營(yíng)之道

       2001年，巴爾制藥公司成功挑戰當時(shí)年銷(xiāo)售額24億美元的重磅原研藥百憂(yōu)解，其仿制藥上市6個(gè)月后，市場(chǎng)份額便達到82%，獲利約2.5億美元。

       由于180天獨占期的存在，因此通過(guò)專(zhuān)利挑戰爭奪首仿，成了全球仿制藥企在美國市場(chǎng)的一大重要工作。

       TEVA是全球仿制藥龍頭，盡管當下遭遇重重危機，但美國每6個(gè)處方藥中就有一個(gè)來(lái)自于TEVA，這是一個(gè)既定的事實(shí)。

       而自成立至今，TEVA已經(jīng)有120年的歷史，但其真正發(fā)跡，是在美國Hatch-Waxman法案出臺之后。挑戰專(zhuān)利則一直是TEVA仿制藥策略的核心。

       TEVA甚至有一些經(jīng)典的經(jīng)營(yíng)銘言：吃掉別人，不要被別人吃掉；挑戰專(zhuān)利只看價(jià)值，不看難度；正是因為有價(jià)值人家才和你打官司；挑戰他，挑戰贏(yíng)不下，就收購他。

       為了挑戰原研藥企專(zhuān)利，TEVA很早就開(kāi)始在全世界范圍內建立強大的法律隊伍。據說(shuō)，TEVA有130個(gè)專(zhuān)業(yè)的專(zhuān)利律師每天的工作就是查閱專(zhuān)利，找專(zhuān)利藥的專(zhuān)利漏洞，以便啟動(dòng)專(zhuān)利挑戰。近幾年TEVA在美國向FDA提交PIV挑戰數量沒(méi)有印度企業(yè)提交的多，但是，TEVA在首仿挑戰資格的獲取量一直遙遙領(lǐng)先與競爭對手。

       2006年，TEVA的CEO在和記者談話(huà)時(shí)提到：“全球各地有很多高水平的律師為T(mén)EVA工作，我認為我們的律師隊伍是TEVA把其他企業(yè)遠遠拋在身后的主要原因。”當時(shí)的TEVA進(jìn)行著(zhù)15個(gè)專(zhuān)利訴訟官司，提交了160個(gè)ANDA，88個(gè)專(zhuān)利挑戰。

       10年之后，美國共計27個(gè)專(zhuān)利挑戰品種中有14個(gè)來(lái)自TEVA，通過(guò)專(zhuān)利挑戰TEVA收獲了當年專(zhuān)利藥總價(jià)值的88%。

       印度仿制藥企也頗為重視挑戰專(zhuān)利。30年多前印度藥企就進(jìn)入美國的仿制藥市場(chǎng)，一開(kāi)始一直醉心技術(shù)仿制，后來(lái)仿制藥的利潤越來(lái)越低，看到TEVA、Mylan、Sandoz通過(guò)挑戰專(zhuān)利飛速發(fā)展，在2000年左右，印度藥企開(kāi)始在美國收購工廠(chǎng)，挑戰專(zhuān)利。

       尤其是最近這些年，大有后來(lái)居上之勢。印度的仿制藥全球占有量約為20%，其在美國的市場(chǎng)占有量接近40%，首仿比例接近20%。

       在這背后，則是直線(xiàn)飆升的專(zhuān)利挑戰、專(zhuān)利訴訟，2013年，印度提交了約500個(gè)PIV專(zhuān)利挑戰，2015年則提交了將近800個(gè)；最近幾年印度占到了美國專(zhuān)利訴訟的約20%。

       不難看出，由于首仿藥的巨額回報，吸引著(zhù)眾多仿制藥企的激烈爭奪。而挑戰專(zhuān)利也早已成為這些仿制藥企重要的經(jīng)營(yíng)之道。

       這是因為，誰(shuí)都不愿放棄首仿挑戰的180天獨占權。而越是高市值藥物，越不愿意承擔訴訟風(fēng)險，越是有和解的可能。

       業(yè)內一個(gè)公認的數字是：1984年以來(lái)，專(zhuān)利訴訟案中仿制藥的勝率約為75%。這75%怎么來(lái)的？總案例中：和解50%，然后仿制藥和專(zhuān)利藥勝率各半，最后仿制藥的勝率75%。

       這也是為什么印度最近幾年采用“人海戰術(shù)”，不管能不能獲取挑戰資格，凡是能提交PIV專(zhuān)利證明的都提交。即使不能挑戰成功拿到首仿，如果能與專(zhuān)利藥達成和解，也能獲得一定的利益。

       除此之外，根據美國貿易委員會(huì )FTC的統計，平均每一個(gè)專(zhuān)利訴訟的仿制藥勝訴的收益為6000萬(wàn)美元，每一個(gè)專(zhuān)利訴訟的成本（仿制藥）為500萬(wàn)美元。

       僅從訴訟角度來(lái)看，這似乎也是一筆劃算的買(mǎi)賣(mài)。

       / 03 /

       國內首 個(gè)吃螃蟹的藥企

       盡管首仿獨占期更長(cháng)，但不同于海外仿制藥企對于首仿、專(zhuān)利挑戰的狂熱追求，國內仿制藥企對于發(fā)起專(zhuān)利挑戰的意愿，并不強。

       數據顯示，2019年-2022年，我國首仿藥獲批量占仿制藥獲批量的比例分別為11.6%、10.1%、10.5%和8.5%，2022年仿制藥企業(yè)提出“4.1類(lèi)聲明（宣布原研藥專(zhuān)利無(wú)效）”的僅占全年仿制藥申報量的1.33%。

       根據知產(chǎn)寶數據庫，2022年“4.1類(lèi)聲明”（宣布原研藥專(zhuān)利無(wú)效）共涉及23個(gè)藥品品種的專(zhuān)利，“4.2類(lèi)聲明”（仿制藥未落入相關(guān)專(zhuān)利權保護范圍）共涉及97個(gè)藥品品種的專(zhuān)利。如果剔除同一品種多種規格、所作聲明沒(méi)有給出對應的專(zhuān)利號、聲明所針對的專(zhuān)利已到期等情形，共14種藥品涉及“4.1類(lèi)聲明”的專(zhuān)利挑戰。

       從這一數據不難看出，藥企提出專(zhuān)利挑戰的意愿并不強烈。而此前提出“4.1類(lèi)聲明”的藥品中，僅有2個(gè)品種在國內尚沒(méi)有仿制藥上市。這也從側面說(shuō)明，藥企提出聲明更多是出于申報品種注冊的流程需要，并不是因為首仿藥獨占期的激勵。

       當然，也有藥企是奔著(zhù)首仿藥獨占期去的。比如首 個(gè)吃到螃蟹的正大天晴。

       1月2日，國家藥監局官網(wǎng)顯示，正大天晴研發(fā)的依維莫司片（晴維時(shí)）正式獲批上市。

       依維莫司是一種新型靶向治療藥物。諾華的依維莫司于2009年在歐盟和美國上市，2013年1月在國內上市。近年來(lái)，其多個(gè)適應癥獲批，全球市場(chǎng)銷(xiāo)售額也是水漲船高，2018年、2019年全球銷(xiāo)售額均超過(guò)20億美元，但2020年由于相關(guān)專(zhuān)利在美國等地區到期，在仿制藥的沖擊下，銷(xiāo)售額開(kāi)始下滑。不過(guò)，在中國市場(chǎng)上，依維莫司銷(xiāo)售依然高速增長(cháng)。

       而早在2018年11月，正大天晴就完成了依維莫司片的生物等效性研究，2022年1月按仿制藥4類(lèi)遞交申報生產(chǎn)資料。在此之前，正大天晴于2021年6月到8月先后對依維莫司涉及的三件相關(guān)專(zhuān)利提交無(wú)效宣告請求。2022年2月到3月，國家知識產(chǎn)權局作出裁定，宣告上述三件專(zhuān)利權全部無(wú)效。

       由于，晴維時(shí)成為了國內藥品專(zhuān)利鏈接制度實(shí)施兩年多以來(lái)，首 個(gè)以“首仿獲批+首 個(gè)挑戰專(zhuān)利成功”的身份，獲得12個(gè)月市場(chǎng)獨占期“獎勵”的仿制藥物。

       / 04 /

       仿制藥能否開(kāi)新局？

       盡管有著(zhù)長(cháng)達一年的市場(chǎng)獨占期，但國內仿制藥企提出專(zhuān)利挑戰的意愿依舊并不強烈，原因不外乎以下幾點(diǎn)。

       首先，仿制藥專(zhuān)利挑戰成本較高。

       對于仿制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，發(fā)起專(zhuān)利挑戰需要大量的人力物力，原研藥企業(yè)如果申請行政裁決，仿制藥企業(yè)還需要準備充分的舉證材料，這也將耗費大量的時(shí)間、財力。

       而在應訴過(guò)程中，其發(fā)起挑戰的仿制藥會(huì )進(jìn)入9個(gè)月的審評等待期。在此期間是否會(huì )有其他企業(yè)發(fā)起上市挑戰無(wú)法確定。

       其次，仿制藥專(zhuān)利挑戰難度較大。

       藥物專(zhuān)利一般包括化合物專(zhuān)利、晶型專(zhuān)利、組合物專(zhuān)利、用途專(zhuān)利等，不同分類(lèi)的專(zhuān)利挑戰難度相差較大。其中化合物專(zhuān)利挑戰難度較大。美國1994－2006年歷年排前20位的新化學(xué)實(shí)體藥物的專(zhuān)利分類(lèi)訴訟中，挑戰化合物專(zhuān)利的勝率僅為3%，和解率卻為42%。

       挑戰專(zhuān)利和其他游戲有著(zhù)相同之處，“卡位”很重要。由于化合物專(zhuān)利在產(chǎn)品專(zhuān)利池的專(zhuān)利到期日靠前，所以挑戰化合物專(zhuān)利的時(shí)間靠前。能不能贏(yíng)下訴訟不要緊，丟了首仿的位置，挑戰就沒(méi)有意義了。因此，海外仿制藥挑戰者明知勝率不高，卻還要挑戰化合物專(zhuān)利。

       但國內并非如此。梳理2022年度4類(lèi)聲明情況會(huì )發(fā)現，涉及“4.2類(lèi)聲明”的申報品種約涉及“4.1類(lèi)聲明”的申報品種的4倍，說(shuō)明藥企更傾向于通過(guò)持續研發(fā)和技術(shù)改進(jìn)的手段，繞過(guò)原研專(zhuān)利保護范圍而不是發(fā)起專(zhuān)利挑戰，由此來(lái)避免專(zhuān)利糾紛、推動(dòng)仿制藥順利上市。

       再次，仿制藥企業(yè)也缺乏一定的專(zhuān)利挑戰經(jīng)驗。

       由于國內藥品專(zhuān)利鏈接制度仍處于實(shí)踐初期，國內仿制藥企業(yè)對于相關(guān)制度的理解尚不深入，也缺乏相關(guān)的實(shí)操經(jīng)驗。事實(shí)上，除了人福藥業(yè)、廣東東陽(yáng)光藥業(yè)這些以往在國外有過(guò)專(zhuān)利挑戰經(jīng)驗的仿制藥企業(yè)，國內大部分企業(yè)對于專(zhuān)利挑戰以及相應的應訴措施往往準備不足。

       2022年10月19日，美國法院宣判東陽(yáng)光挑戰諾華原研藥專(zhuān)利成功，其仿制的芬戈莫德膠囊即將在美國上市。

       往前追溯，東陽(yáng)光的芬戈莫德于2010年（即原研藥在FDA剛剛獲批時(shí)）啟動(dòng)立項調研工作。經(jīng)過(guò)2-3年的研發(fā)以及資料準備，東陽(yáng)光趕在芬戈莫德的首仿日（2014.9.21）順利地向FDA遞交申報資料，2014年10月底獲得FDA確認受理后，于2014年11月向諾華公司發(fā)出通知信。而后經(jīng)歷長(cháng)達數年的交鋒，才取得了最終的勝利。

       藥品專(zhuān)利鏈接制度又是一套非常復雜的制度，無(wú)論原研藥企業(yè)還是仿制藥企業(yè)，要想利用制度尋求更好發(fā)展，都將面臨相當大的挑戰，需要提前、深入地做好相關(guān)研究和準備工作。

       對于仿制藥企來(lái)說(shuō)，請求宣告原研藥專(zhuān)利無(wú)效仍是專(zhuān)利挑戰的王道，但如何選準提起無(wú)效請求的時(shí)間和提交仿制藥申請的時(shí)間，從而保證能作為首 個(gè)獲批上市申請人和首 個(gè)無(wú)效請求成功人而贏(yíng)得1年的市場(chǎng)獨占期，將非?？简灧轮扑幤笞龀鰰r(shí)機決策。

       除此之外，業(yè)內認為醫保政策對首仿藥的支持力度不足。人福醫藥董事長(cháng)李杰曾在2022年兩會(huì )期間將提交一份關(guān)于“雙首 個(gè)仿制藥”的議案，建議延長(cháng)“雙首 個(gè)仿制藥”的市場(chǎng)獨占期，同時(shí)給予“雙首 個(gè)仿制藥”更多激勵政策。

       李杰指出當前的激勵制度，并未激發(fā)藥企加快“雙首 個(gè)仿制藥”研發(fā)申報的熱情。而原因，一方面是因為獲得“雙首 個(gè)仿制藥”資格難度非常大、成本也非常高，12個(gè)月市場(chǎng)獨占期不足以回饋企業(yè)前期專(zhuān)利挑戰和研發(fā)的大量投入；另一方面是因為藥品集采和醫保談判，沒(méi)有對“雙首 個(gè)仿制藥”給予優(yōu)惠政策，來(lái)提升企業(yè)研發(fā)申報的積極性。

       此次，晴維時(shí)成為首 個(gè)獲得1年獨占期的仿制藥，能否進(jìn)一步激發(fā)仿制藥企專(zhuān)利挑戰的積極性還有待觀(guān)察。

       事實(shí)上，隨著(zhù)中國醫藥創(chuàng )新轉型升級，創(chuàng )新研發(fā)實(shí)力不斷增強，本土企業(yè)和跨國企業(yè)的知識產(chǎn)權糾紛數量也有所增加。

       無(wú)論是藥品創(chuàng )新，還是市場(chǎng)獨占的巨大商業(yè)誘惑，專(zhuān)利制度引發(fā)的利益博弈將是永恒的議題。而在集采倒逼下，國內仿制藥企業(yè)也到了從初級的價(jià)格競爭進(jìn)入高階的技術(shù)競爭的階段。

       對于仿制藥企來(lái)說(shuō)，通過(guò)自主研發(fā)繞開(kāi)某些核心專(zhuān)利壁壘，搶占首仿，無(wú)疑是值得鼓勵的。這對于推動(dòng)中國醫藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng )新升級將是很大的助力。