2024年1月8日，Alphabet旗下AI制藥公司IsomorphicLabs宣布與禮來(lái)和諾華達成了兩項價(jià)值30億美元的藥物發(fā)現協(xié)議。

       與禮來(lái)公司的合作，lsomorphicLabs將獲得4500萬(wàn)美元的首付款，并有可能獲得17億美元的基于里程碑的付款。此次合作涉及針對多種疾病相關(guān)蛋白和途徑的治療方法的發(fā)現。

       與諾華的合作伙伴關(guān)系，諾華將支付3750萬(wàn)美元的預付款，總里程碑金額高達12億美元。諾華合作的重點(diǎn)是發(fā)現針對三個(gè)未公開(kāi)靶點(diǎn)的小分子療法。

       從DeepMind拆分而來(lái)，lsomorphicLabs首次建立制藥合作關(guān)系，也標志著(zhù)公司拉開(kāi)了新階段的序幕。

       首次合作，不止于藥物研發(fā)

       DemisHassabis表示，此前Isomorphic已與一系列大型制藥公司進(jìn)行了初步談判，但禮來(lái)和諾華有很大的合作誠意。

       這些合作的首要目標很明顯：制造藥物，而不是試點(diǎn)項目或者學(xué)術(shù)合作。

       禮來(lái)公司首席科學(xué)和醫療官DanielSkovronsky和諾華生物醫學(xué)研究總裁FionaMarshall參與了這兩筆交易。

       Marshall稱(chēng)此次合作是“天作之合”，因為諾華還與其他科技巨頭合作，例如在數據存儲方面與Palantir合作，在生成化學(xué)方面與微軟合作。

       諾華方面表示，它們選擇的靶點(diǎn)很難，都是正在結構尚未解決或化學(xué)家無(wú)法找到正確類(lèi)型化學(xué)物質(zhì)的蛋白質(zhì)。

       Isomorphic將使用高性能計算對化合物進(jìn)行虛擬篩選，從而找到能夠hit這些靶點(diǎn)的分子。傳統篩選通?？梢愿采w100萬(wàn)種化合物，而虛擬篩選可以覆蓋200億種化合物。

       Isomorphic計劃探索的第二種方法是從頭開(kāi)始設計，即從頭開(kāi)始設計能夠和蛋白質(zhì)結合口袋匹配的分子。

       諾華生物醫學(xué)研究總裁Marshall在接受采訪(fǎng)時(shí)表示：“我們確信Isomorphic能夠做到的唾手可得的成果是減少從確定目標開(kāi)始到獲得候選分子的時(shí)間。”

       “平均而言，使用傳統方法需要三到四年的時(shí)間。我認為你可以將這個(gè)時(shí)間減半是合理的。”

       但對于Isomorphic而言，公司還希望通過(guò)合作調整AI模型。

       DemisHassabis表示，他們需要了解其模型需要多少微調才能針對特定的藥物靶點(diǎn)。

       “我不知道構建通用系統和圍繞特定數據或特定程序構建專(zhuān)用系統之間的平衡是什么，”他說(shuō)。“目前，我想象的是50-50，但我們很快就會(huì )知道。理想情況下，我希望一般比例為80-20，因為這對我們公司來(lái)說(shuō)更具可擴展性。”

       而Isomorphic希望和諾華和禮來(lái)的合作伙伴關(guān)系可以回答這個(gè)問(wèn)題：測試通用模型可以實(shí)現多少，以及它需要在哪些方面針對特定藥物靶點(diǎn)輸入和訓練模型的專(zhuān)門(mén)數據。

       Isomorphic在拓展AlphaFold的功能，而不僅僅局限于預測靜態(tài)蛋白質(zhì)結構。

       蛋白質(zhì)結構本身“對藥物設計沒(méi)有多大幫助”，預測小分子如何與特定蛋白質(zhì)結合具有更大的價(jià)值。

       該領(lǐng)域的一個(gè)圣杯是將這些分子的結構與功能聯(lián)系起來(lái)，該技術(shù)為“下一個(gè)階段”。

       Isomorphic正研究其他模型，但仍處于保密狀態(tài)，這可以幫助預測化合物的某些特性，如藥代動(dòng)力學(xué)和潛在毒性。

       除了這些合作之外，Hassabis表示，2024年的目標是讓Isomorphic的機器學(xué)習團隊不斷提高其預測系統的準確性，同時(shí)公司也推進(jìn)其內部管道。

       關(guān)于其自身藥物項目的細節仍處于保密狀態(tài)，但Isomorphic已將大約20個(gè)靶點(diǎn)的清單縮短到幾個(gè)，該公司正在利用CRO來(lái)制造和測試潛在的化合物。

       “我們仍處于測試該平臺預測的早期階段，”DemisHassabis說(shuō)。“AI模型有多可靠？一旦我們認為已經(jīng)成熟，那么我們就可以真正全力推進(jìn)內部項目。”

       脫胎于DeepMind

       在2020年的CASP14，AlphaFold2脫穎而出，預測精確到原子精度，即使對于缺乏模板的蛋白質(zhì)，它也能在幾分鐘內產(chǎn)生出色的結果。這是第一種可以在不知道類(lèi)似結構的情況下構建高分辨率預測的方法。

       2021年7月，DeepMind發(fā)表了幾乎所有人類(lèi)蛋白質(zhì)的結構預測。僅僅兩年的時(shí)間，該論文的影響力幾乎超過(guò)了《自然》自1900年以來(lái)發(fā)表的10萬(wàn)篇研究論文，排名第50位，被頂級期刊的7000多篇論文引用。

       根據AlphaFold的巨大成果，2021年11月4日，谷歌母公司Alphabet在英國成立了一家名為IsomorphicLabs的新藥研發(fā)公司，DemisHassabis擔任首席執行官。

       IsomorphicLabs的使命是“從頭開(kāi)始重新構想整個(gè)藥物發(fā)現過(guò)程”，并最終找到一些人類(lèi)有利破壞性的疾病的治療方法。

       成立的前一兩年里，除了官網(wǎng)公布的高管信息外，IsomorphicLabs很少有消息釋出。

       2023年下半年開(kāi)始，IsomorphicLabs開(kāi)始在技術(shù)和業(yè)務(wù)上發(fā)力。

       2023年9月19日，《Science》雜志就以封面文章發(fā)表了DeepMind團隊在A(yíng)lphaFold的基礎上改進(jìn)衍生的錯義變異致病性預測模型AlphaMissense。

       AlphaMissense總共分析了7100個(gè)可能的錯義不清，其中的89%進(jìn)行了分類(lèi)，其中有32%可能是疾病的，另外57%則可能是良性的。

       兩天后，9月21日，被譽(yù)為諾獎風(fēng)向標的“2023拉斯克獎”，頒給了DeepMind的首席執行官DemisHassabis博士，以及JohnJumper博士，代表了主流科學(xué)界的認可。

       2023年10月，GoogleDeepmind聯(lián)合IsomorphicLabs共同發(fā)布了新一代AlphaFold模型，有望改變藥物發(fā)現的游戲規則。

       新一代AlphaFold可以預測蛋白質(zhì)數據庫（PDB）中幾乎任何分子的結構，通常具有原子精度，包括配體（小分子）、蛋白質(zhì)、核酸（DNA和RNA）以及含有翻譯后修飾（PTM）的生物分子。

       該模型的擴展功能和性能有助于加速生物醫學(xué)的突破，并實(shí)現“數字生物學(xué)”的下一個(gè)時(shí)代，為疾病通路、基因組學(xué)、潛在治療靶點(diǎn)、藥物設計機制以及實(shí)現蛋白質(zhì)工程和合成生物學(xué)的新平臺的功能提供新的見(jiàn)解。

       據英國《金融時(shí)報》報道，去年年底IsomorphicLabs正在通過(guò)挖角制藥人才和開(kāi)設新辦事處來(lái)加快其運營(yíng)速度。

       團隊已經(jīng)有90人

       Isomorphic團隊陣容十分豪華，公司目前在倫敦總部和瑞士洛桑辦事處擁有約90名員工。

       高管包括首席科學(xué)官MilesCongreve，以及DeepMind、BenevolentAI、谷歌和阿斯利康等公司也加入了幾位員工。

       DemisHassabis為首席執行官，畢業(yè)于倫敦大學(xué)學(xué)院，創(chuàng )業(yè)公司DeepMind創(chuàng )始人，英國游戲開(kāi)發(fā)者、神經(jīng)學(xué)家和人工智能企業(yè)家，被管為“阿爾法圍棋之父”。

       首席科學(xué)官MilesCongreve，幫助設計了20種經(jīng)過(guò)臨床評估的藥物，并且是Kisqali®(Ribociclib)（一種已上市的乳腺癌治療藥物）的共同發(fā)明者。

       首席人工智能官MaxJaderberg,領(lǐng)導開(kāi)放式學(xué)習研究團隊，開(kāi)創(chuàng )了眾多結合大規模深度學(xué)習、強化學(xué)習和生成模型的算法，以人工智能取得世界領(lǐng)先的成果。在此之前，曾擔任VisionFactory的首席執行官兼聯(lián)合創(chuàng )始人。

       首席技術(shù)官SergeiYakneen，在工程、機器學(xué)習、產(chǎn)品、生命科學(xué)和醫學(xué)研究領(lǐng)域擁有20多年的經(jīng)驗。

       科學(xué)顧問(wèn)委員JenniferDoudna博士為2020年諾貝爾化學(xué)獎得主，也是cariboubiosciences的創(chuàng )始人，曾師從1989年諾貝爾化學(xué)獎得主托馬斯·羅伯特·切赫。

       科學(xué)顧問(wèn)委員DavidMacMillan博士因開(kāi)發(fā)不對稱(chēng)有機催化（一種精確的分子構建新工具）而榮獲2021年諾貝爾化學(xué)獎。

       科學(xué)顧問(wèn)委員PaulNurse博士因發(fā)現控制細胞分裂的蛋白質(zhì)分子而于2001年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。

       科學(xué)顧問(wèn)委員VenkiRamakrishnan博士因其在核糖體結構和功能方面的研究而獲得2012年諾貝爾化學(xué)獎。

       公司表示，Isomorphic明年將雇用更多員工。

       寒冬的一把火

       AlphaFold一出世，點(diǎn)燃了整個(gè)AI制藥賽道，資本入場(chǎng)，創(chuàng )業(yè)團隊層出不窮，各種故事也此起彼伏。

       Isomorphic的誕生，也代表著(zhù)從AI模型到制藥工業(yè)的落地。

       然而，近兩年行業(yè)的泡沫逐漸被打破，降本增效的故事開(kāi)始被質(zhì)疑，臨床階段的藥物也面臨著(zhù)有效性不足的難題。

       首席執行官DemisHassabis曾經(jīng)說(shuō)過(guò)：”如果我們是正確的并且能夠實(shí)現另外六個(gè)AlphaFold級別的突破，我們可以將藥物研發(fā)所需的時(shí)間減少一個(gè)數量級，也許是成本和時(shí)間，并且在下一階段獲得更高的成功率。”

       如今，Isomorphic作為聚攏了行業(yè)優(yōu)秀的人才的AI制藥公司，希望它在技術(shù)和商業(yè)上走出行業(yè)的困境。

       讓我們保持理性，心懷期待。