導讀：MNC藥企也不得不開(kāi)始考慮構建自身GLP-1管線(xiàn)的差異化競爭優(yōu)勢。

       2023年10月4日，歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì )(EASD)年會(huì )上，FractylHealth展示了其Rejuva基因治療平臺的臨床前研究成果，利用腺相關(guān)病毒（AAV）載體，實(shí)現了單劑輸注后28天，將小鼠體重降低27%，高于了對照組持續司美格魯肽治療的21%數據，完成“一次給藥持久減重”的預期。

       2023年9月14日，再生元公布了其GLP-1新技術(shù)抗體束縛藥物綴合物（ATDCs）的核心專(zhuān)利，讓GLP-1與ADC技術(shù)結合，實(shí)現了更優(yōu)秀的有效性、更高的穩定性以及更長(cháng)的半衰期。

       兩項新技術(shù)的面市，雖尚未得到足夠的科學(xué)驗證，且均處于臨床早期，但新穎的構建思路，直指GLP-1領(lǐng)域停藥反彈、終生服藥的弊病，一旦獲批極可能顛覆整個(gè)GLP-1減重市場(chǎng)。

       當然，諾和諾德與禮來(lái)等MNC企業(yè)能統治全球制藥市場(chǎng)幾十年，靠的可不是“坐以待斃”，現目前“繼人手一個(gè)ADC之后，GLP-1已成為了MNC都想要擁有的存在”，并且。隨著(zhù)MNC藥企的對GLP-1技術(shù)的不斷革新，越來(lái)越多如ATDCs、GLP-1基因療法等例子頻頻出現，MNC藥企也不得不開(kāi)始考慮構建自身GLP-1管線(xiàn)的差異化競爭優(yōu)勢。

       “差異化GLP-1”

       跨國藥企加速構建

       為了GLP-1，跨國藥企巨頭已經(jīng)開(kāi)始了拼命，禮來(lái)、諾和諾德、阿斯利康、輝瑞、羅氏等MNC不斷跳入GLP-1市場(chǎng)。截止目前，MNCTOP20藥企中超過(guò)半數都已擁有了GLP-1管線(xiàn)，未來(lái)GLP-1極可能成為MNC人手一個(gè)的存在。

數據來(lái)源：藥智數據

       從管線(xiàn)數量上來(lái)看，禮來(lái)的GLP-1管線(xiàn)數量最高，其次是諾和諾德、羅氏與阿斯利康，剩下絕大多數MNC藥企均只有1款GLP-1管線(xiàn)，且除頭部MNC藥企外，絕大多數GLP-1管線(xiàn)僅非MNC藥企自研，而多以BD交易的模式，形成布局，如羅氏與Carmot的合作。

       從研究進(jìn)度來(lái)看，在GLP-1減重適應癥上，利拉魯肽、司美格魯肽與替爾泊肽是MNC藥企中唯一獲批上市的產(chǎn)品，而減重適應癥進(jìn)入臨床III期的GLP-1管線(xiàn)則有6款，這也是GLP-1未來(lái)最有望獲批上市的幾款產(chǎn)品，剩下MNC減肥藥物的研發(fā)進(jìn)度則大多數處于臨床早期。

       GLP-1減重適應癥臨床3期管線(xiàn)

數據來(lái)源：藥智數據

       并且，由于MNC藥企對GLP-1的專(zhuān)注方向不同，MNC所走的方向也大有不同，比如諾和諾德主要圍繞司美格魯肽的擴展治療與聯(lián)合治療，對多肽點(diǎn)新藥的涉及并不多，而禮來(lái)卻選擇多靶點(diǎn)和小分子GLP-1同步推進(jìn)。

       諾和諾德：藥物聯(lián)用與擴展

       上市產(chǎn)品：司美格魯肽、利拉魯肽

       在研GLP-1：CagriSema、NN-9389

圖片來(lái)源：諾和諾德半年報

       首先，諾和諾德在減重適應癥上的推進(jìn)，基本都是圍繞著(zhù)司美格魯肽開(kāi)展，過(guò)程中通過(guò)增加劑量、改變給藥途徑和給藥頻率等方式探索司美格魯肽在肥胖減重適應癥上更多的潛能。除了口服雙靶點(diǎn)藥物Amycretin外較少?lài)L試多靶點(diǎn)方向，反而通過(guò)與其他藥物聯(lián)用等方式布局更多減重管線(xiàn)，如長(cháng)效胰淀素類(lèi)似物Cagrilintide、號稱(chēng)升級款司美格魯肽的Cagrisema、PYY類(lèi)似物NNC0165-1875。

       而就目前諾和諾德在GLP-1減重方面的布局來(lái)看，減重領(lǐng)域極有可能成為諾和諾德除糖尿病領(lǐng)域之外業(yè)績(jì)增長(cháng)的第二曲線(xiàn)。

       CagriSema：作為升級版的司美格魯肽，CagriSema是一款復方制劑，是由2.4mg的注射用胰淀素類(lèi)似物卡格列肽和2.4mg的注射劑用司美格魯肽組成，臨床數據顯示其除了顯著(zhù)降低2型糖尿病患者血糖外，減重效果也優(yōu)于司美格魯肽單藥治療（15.6%VS5.1%）。

       并且受此前禮來(lái)替爾泊肽在頭對頭實(shí)驗中打敗諾和諾德的司美格魯肽，近日諾和諾德也注冊了CagriSema與替爾泊肽的頭對頭試驗?？磥?lái)諾和諾德對CagriSema的減重效果確有不小的信心，諾和諾德的反擊之戰似乎已經(jīng)打響，未來(lái)兩家的競爭局面將如何演變，值得期待。

       禮來(lái)：多靶點(diǎn)與小分子同步進(jìn)行

       上市產(chǎn)品：替爾泊肽

       減重在研：orforglipron（LY-3502970）、retatrutide（LY3437943）、TT-OAD2、瑪仕度肽（IBI-362）、度拉糖肽

       過(guò)去一年，司美格魯肽與替爾泊肽似乎從未停止，替爾泊肽不僅是同類(lèi)上市產(chǎn)品中第一個(gè)雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑（GIP/GLP-1）肥胖治療藥物，更是在頭對頭司美格魯肽過(guò)程中表現出優(yōu)于后者的減重效果，一躍成為了最強的GLP-1減重藥品。

       而作為減重領(lǐng)域的又一個(gè)強者，禮來(lái)不僅在GLP-1的管線(xiàn)數量上碾壓眾多MNC，在有效性上同樣優(yōu)勢明顯。并且其與諾德諾德最大的管線(xiàn)區別在于，其更專(zhuān)注于多靶點(diǎn)與小分子方向。

       小分子：Orforglipron（LY3502970），該品種原研公司為中外制藥株式會(huì )社，是一種口服非肽類(lèi)GLP-1受體激動(dòng)劑。2018年9月，中外制藥將OWL833的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利授權給禮來(lái)公司）。當前，該品種于全球和中國的最高階臨床均為Ⅲ期，適應癥覆蓋GLP-1RA經(jīng)典的糖尿病、肥胖等等。

       多靶點(diǎn)：retatrutide（LY3437943），作為GIP、GLP-1與GCG三重受體激動(dòng)劑，原則上其可顯著(zhù)改善2型糖尿病患者血糖控制、脂代謝和減輕體重，在其最新的臨床2期研究結果中，Retatrutide治療48周平均減重達到24.2%，開(kāi)啟了GLP-1減重的多受體時(shí)代。

       目前Retatrutide的三期臨床也已開(kāi)啟，對于在這款藥物的未來(lái)，禮來(lái)預期最高劑量可以減重22-24%。顯然，禮來(lái)把這場(chǎng)競賽的難度再次拔高了。

       阿斯利康：專(zhuān)注小分子GLP-1制劑

       上市產(chǎn)品：艾塞那膚（III）

       在研GLP-1：ECC5004、AZD9550

       作為最早布局GLP-1類(lèi)藥物的MNC，由于各種緣由，阿斯利康最終仍沒(méi)能站上GLP-1RA的風(fēng)口，甚至還舍棄了一款三期的雙靶點(diǎn)藥物，而近日，阿斯利康大手筆引進(jìn)了一款中國biotech的小分子口服GLP-1類(lèi)藥物，繼續押注GLP-1賽道，而不同于過(guò)去多靶點(diǎn)策略，如今阿斯利康似乎重新押寶了小分子口服GLP-1領(lǐng)域。

       目前阿斯利康艾塞那肽全球減重適應癥已進(jìn)入了臨床III期，而其余GLP-1新藥則均處于臨床前階段。

       ECC5004：作為阿斯利康引進(jìn)自中國誠益生物的一款每日一次、低劑量、小分子GLP-1受體激動(dòng)劑，用于治療肥胖、2型糖尿病和其他心臟代謝疾病。

       臨床1期試驗的初步結果顯示，ECC5004具有差異化的臨床優(yōu)勢（胃中吸收率非常高，胃中停留時(shí)間少，胃腸道副作用產(chǎn)生幾率大大下降），與安慰劑相比，具有良好的耐受性，并能促進(jìn)血糖和體重的降低。

       雖然目前ECC5004尚處于1期臨床的早期階段，但結合之前輝瑞等口服GLP-1的持續受挫大環(huán)境，ECC5004實(shí)現最終反超，拿下第一款也不無(wú)可能。

       勃林格殷格翰：專(zhuān)注GCGR/GLP-1R雙重激動(dòng)劑

       GLP-1減重在研：Survodutide（臨床III期）

       首先，勃林格殷格翰在GLP-1賽道上的布局其實(shí)并不多，目前僅有一款針對減重適應癥的GLP-1雙靶點(diǎn)藥物（Survodutide）在研，處于臨床III期階段。

       Survodutide：作為勃林格殷格翰在GLP-1領(lǐng)域的唯一布局，最初是與ZealandPharma共同研發(fā)的一種GCGR/GLP-1R雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，不僅與諾和諾德的Wegovy（司美格魯肽）以及禮來(lái)的Mounjaro（替爾泊肽）至少具有同等的療效，而且它的雙重抑制劑能同時(shí)作用于肝臟中的胰高血糖素受體和GLP-1以抑制食欲，這對于控制代謝功能至關(guān)重要。

       而也正是因為其特殊的作用機制，有可能幫助這款候選藥從GLP-1重圍中殺出，在減肥藥市場(chǎng)占據屬于自己的一席之地。

       目前，Survodutide已經(jīng)于2023年10月正式進(jìn)入III期臨床研究（3項），獲批前景進(jìn)一步增大。Suvodutide具有新穎的作用機制，有可能降低食欲，同時(shí)增加肝臟能量消耗。

       羅氏：GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)同類(lèi)最有潛力

       在研GLP-1：CT-388、CT-996、CT-868

       12月4日，羅氏宣布以27億美元的現金和4億美元的里程碑付款收購專(zhuān)注于腸促胰島素類(lèi)藥物的生物技術(shù)公司CarmotTherapeutics。目的很明確，即Carmot手中的三款GLP-1類(lèi)藥物。

       CT-388：一款GLP-1/GIP受體雙重調節劑，可以一周一次注射給藥。2023年7月，用于治療超重和肥胖成人的1/2期臨床試驗顯示，患者的體重在4周內減輕了8.4%（15.4斤），同時(shí)腰圍和臀圍縮小，胰島素敏感性標志物（HOMA-IR）得到改善。

       CT-996：是一種小分子GLP-1受體激動(dòng)劑，在1期臨床試驗中單劑量遞增（SAD）試驗部分的初步數據顯示，CT-996可以每天一次（QD）口服給藥；耐受性數據與GLP-1類(lèi)藥物一致，大多數不良事件與胃腸道有關(guān)，嚴重程度較輕。

       CT-868：是一種雙GLP-1/GIP受體激動(dòng)劑，被開(kāi)發(fā)用于每日一次皮下注射，已完成針對超重和肥胖但其他健康的成年志愿者的1期臨床試驗，針對患有T2D的肥胖患者的2期試驗，以及針對有或無(wú)T2D的肥胖成人的作用機制（MOA）研究，以評估其對血糖穩態(tài)的影響。預計將在今年下半年開(kāi)始針對超重和肥胖的T1D患者的2期概念驗證臨床試驗。

       安進(jìn)：超長(cháng)效GLP-1制劑

       在研GLP-1：AMG133

       AMG133為一款GIPR抗體/GLP-1融合蛋白，可以同時(shí)發(fā)揮抑制GIPR、激活GLP-1R的效應，與禮來(lái)GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑Tirzepatide的作用機制有所不同。AMG133激活GLP1-R但抑制GIPR。功能基因組學(xué)數據表明，GIPR表達下調與BMI下降相關(guān)，因此激活GLP-1R的同時(shí)拮抗GIPR的分子設計理論上會(huì )產(chǎn)生更好的減重效果。

       今年1月，安進(jìn)啟動(dòng)了AMG133用于肥胖治療的2期研究。2022年12月，安進(jìn)公布了AMG133最新臨床1期數據，每四周給藥一次，給藥12周后，結果顯示：經(jīng)過(guò)12周低或高劑量AMG133的治療后，與基線(xiàn)相比，體重分別減少了7.2%與14.5%，且病患在停止治療后，減肥效果仍然很大程度上得到維持。安全性方面，大多數治療引起的不良事件輕微且短暫。

       相較于司美格魯肽、替爾泊肽等重磅產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，4周一次的給藥頻次是AMG133最大的優(yōu)勢，其療效也表現出色。

       新療法

       助力GLP-1研發(fā)未來(lái)

       縱觀(guān)GLP-1藥物發(fā)展史，依從性提升與產(chǎn)品療效這兩條主線(xiàn)貫穿了其升級和迭代歷程。而目前隨著(zhù)GLP-1RA類(lèi)藥物技術(shù)的又一次迭代，多靶點(diǎn)協(xié)同、口服制劑、復方制劑以及長(cháng)效化成為了GLP-1藥物減重賽道主流。

       多靶點(diǎn)協(xié)同方面，由于胰高血糖素受體（GCGR）、葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽受體（GIPR）、成纖維細胞生長(cháng)因子21受體（FG21R）等與GLP-1一樣，在代謝過(guò)程中扮演著(zhù)重要的角色。

       因此原則上來(lái)講，多靶點(diǎn)協(xié)同GLP-1可以實(shí)現更理想的減重效果，在有效性上高于單靶點(diǎn)GLP-1。目前主流的多靶點(diǎn)方向又有GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)、GLP-1/GCG雙靶點(diǎn)、GLP-1R/FGF21R雙靶點(diǎn)、GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點(diǎn)等，也成為了MNC布局GLP-1差異化管線(xiàn)最簡(jiǎn)單的方式。

數據來(lái)源：藥智數據

       而口服小分子GLP-1研發(fā)上，由于小分子激動(dòng)劑的開(kāi)發(fā)起步早，但進(jìn)展相對緩慢，由于GLP-1R的N端胞外域結構復雜，且需要發(fā)生特定的構象改變才能活化，因此開(kāi)發(fā)小分子GLP-1R激動(dòng)劑的難度較大。目前研發(fā)進(jìn)度最快的小分子GLP-1產(chǎn)品為禮來(lái)的Orforglipron，三個(gè)適應癥（II型糖尿病，肥胖，心血管風(fēng)險）均已進(jìn)入III期臨床階段。而在全球布局的GLP-1減重藥品中，也有超過(guò)20%的項目屬于小分子/口服GLP-1；國內25款GLP-1減重藥物中，小分子/口服GLP-1也約占據管線(xiàn)總數量的20%。

       并且據行業(yè)人士分析，司美格魯肽、替爾泊肽等MNC的GLP-1產(chǎn)品已經(jīng)將單靶點(diǎn)有效性做到了最好，后來(lái)者想要在單靶點(diǎn)有效性上取得優(yōu)勢幾乎不可能，而目前，除了上述多靶點(diǎn)與小分子藥物這兩個(gè)方向外，也有不少制藥企業(yè)開(kāi)始嘗試全新的解題思路，直指傳統GLP-1藥物斷藥反彈、終生服藥的弱點(diǎn)，實(shí)現彎道超車(chē)。

       GLP-1+基因療法：

       由美國生物技術(shù)公司FractylHealth開(kāi)發(fā)的全新GLP-1的胰腺基因治療候選藥物GLP-1PGTx，是一款將GLP-1與基因療法結合的前沿治療方式，其旨在通過(guò)單次給藥提供長(cháng)期代謝獲益以治療2期糖尿?。═2D）和肥胖癥。目前其已實(shí)現了單劑輸注后28天，將小鼠體重降低27%，高于了對照組持續司美格魯肽治療的21%數據，完成“一次給藥持久減重”的預期。

       而目前針對該研究尚有大量?jì)热菪枰炞C，而與其他基因療法相同，GLP-1PGTx在后續研究中的安全性或成為焦點(diǎn)。

       GLP-1+ADC：

       同樣是針對GLP-1頻繁給藥的弊端，再生元給出了另一種新的解決方案，即特異性靶向GLP-1R胞外結構域的抗體或其抗原結合片段與功能性激活GLP-1R的GLP-1肽模擬物組合的抗體-藥物綴合物，其技術(shù)名為antibody-tethereddrugconjugates(ATDCs)。

       有效將ADC與GLP-1結合，ATDC的誕生或許并非突發(fā)奇想，由于鏈接了GLP-1R抗體，ATDC在大大增加藥物親和力的同時(shí)也增加了藥物的相對分子質(zhì)量，提高了GLP-1多肽類(lèi)似物的穩定性和半衰期。2023年9月14日公開(kāi)的專(zhuān)利WO2023173132A1中，ATDC在單次給藥后減重效果至少能持續4周。

       結語(yǔ)

       從利拉魯肽到司美格魯肽，再到替爾泊肽，GLP-1藥物不僅在療效上不斷突破，更是在過(guò)程中誕生了多項核心技術(shù)。后續GLP-1產(chǎn)品的上市更是有望將市場(chǎng)推向更高的臺階。

       但是，隨著(zhù)GLP-1藥物的內卷加劇，就連MNC藥企們都在不斷尋求屬于自身的差異化布局，并且隨著(zhù)GLP-1基因治療等創(chuàng )新療法的入局，GLP-1類(lèi)藥物的技術(shù)也會(huì )不斷迭代更新，對藥企來(lái)說(shuō)，把差異化打法做到最好是走出困境的最好出路。

       參考來(lái)源：

       備受關(guān)注的GLP-1竟有這么多潛在「特異功能」！匯聚南藥，2023-10-06

       GLP-1藥物行業(yè)深度：研發(fā)歷史、市場(chǎng)現狀、產(chǎn)業(yè)鏈及相關(guān)公司深度梳理，慧博資訊，2023-08-21

       2周減重25%，GLP-1基因療法來(lái)了，生物藥大時(shí)代，2023-10-07

       高效安全減重！新型減肥藥GLP-1能否打造下一個(gè)百億市場(chǎng)，醫麥客，2023-08-08

       跨國藥企GLP-1眾生相下的冷思考，藥智頭條，2023-12-07