2023年，美國FDA共批準55款新藥上市，僅次于2018年的59款。其中新分子實(shí)體達37種，小分子居多，占比約達55%（30款）。從疾病領(lǐng)域來(lái)看，小分子新藥多集中在腫瘤和罕見(jiàn)病領(lǐng)域，其次為免疫炎癥、感染、神經(jīng)系統、心血管及代謝類(lèi)疾病。

       綜合來(lái)看，2023年FDA批準的小分子新藥一大亮點(diǎn)在于，具有創(chuàng )新機制的療法占比延續了近年來(lái)不斷攀升的大趨勢。本文總結了2023年具有代表性和突破性的小分子新藥，以期希望通過(guò)這些小分子新藥的結構、作用機制和臨床數據，對未來(lái)國內的小分子藥物研發(fā)有所啟發(fā)。

       2023年FDA批準的小分子藥物一覽

       圖片來(lái)源：藥渡數據

       FDA批準的首 款非共價(jià)BTK抑制劑

       藥品名稱(chēng)：Jayprica(Pirtobrutinib)

       獲批時(shí)間：2023年1月27日

       適應癥：復發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤（MCL）

       Pirtobrutinib目前為禮來(lái)所有，是一款非共價(jià)BTK激酶抑制劑，用于治療至少二線(xiàn)全身治療后復發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤（MCL）的成年患者。在B細胞中，BTK信號導致B細胞增殖、運輸、趨化性和粘附所必需的通路激活。Pirtobrutinib與BTK野生型和C481突變體結合，從而抑制BTK激酶活性。

       臨床表現：FDA的批準基于單臂的BRUIN試驗中部分患者的數據：在120名MCL患者中，93%的患者接受過(guò)2次或以上治療，所有患者均接受過(guò)一種或多種共價(jià)BTK抑制劑的既往治療，接受Pirtobrutinib治療的MCL患者的總體緩解率（ORR）為50%，緩解持續時(shí)間（DOR）中位數為8.3個(gè)月。

       Pirtobrutinib結構式

       來(lái)源：藥渡數據

       FDA批準的首 款口服SERD

       藥品名稱(chēng)：Orserdu(Elacestrant)

       獲批時(shí)間：2023年1月27日

       適應癥：乳腺癌

       Elacestrant是由Stemline Therapeutics開(kāi)發(fā)的口服雌激素受體拮抗劑（SERD），用于治療在至少一種內分泌治療后疾病進(jìn)展的，ER+/HER2-、ESR1突變的晚期或轉移性乳腺癌的絕經(jīng)后女性或成年男性。在ER+/HER2-乳腺癌細胞中，Elacestrant在誘導通過(guò)蛋白酶體途徑介導的ERα蛋白降解的濃度下抑制17β-雌 二醇介導的細胞增殖。Elacestrant在體外和體內均表現出抗腫瘤活性，包括對氟維司群、CDK4/6抑制劑耐藥的ER+/HER2-乳腺癌模型以及具有雌激素受體1基因（ESR1）突變的模型。此前，SERD只有氟維司群于2002年上市，且需要肌肉注射給藥。

       臨床表現：FDA的批準基于在EMERALD III期臨床試驗的療效：478名ER+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌的絕經(jīng)后女性和男性。在228名（48%）有ESR1突變的患者中，Elacestrant組的PFS中位數為3.8個(gè)月，氟維司群或芳香酶抑制劑組為1.9個(gè)月。

       Elacestrant結構式

       來(lái)源：藥渡數據

       FDA批準的首 款口服治療慢性腎病引起的貧血藥物

       藥品名稱(chēng)：Jesduvroq(Daprodustat)

       獲批時(shí)間：2023年2月1日

       適應癥：成人因慢性腎?。–KD）引起的貧血

       Daprodustat是由GSK開(kāi)發(fā)的口服HIF-PHI（缺氧誘導因子-脯氨酰羥化酶）抑制劑，用于每日一次治療接受透析至少四個(gè)月的成人因慢性腎?。–KD）引起的貧血。CKD是一個(gè)日益增加的全球健康負擔，影響著(zhù)全世界7億患者，據估計，1/7的CKD患者還患有貧血。抑制HIF-PHI可以穩定缺氧誘導因子，從而導致促紅細胞生成素和其他參與糾正貧血的基因轉錄，類(lèi)似于人體在高海拔地區發(fā)生的生理效應。

       臨床表現：FDA的批準基于A(yíng)SCEND-D試驗的結果：8000多名接受長(cháng)達4.26年治療的患者中，與標準護理促紅細胞生成素刺激劑（ESA）相比，Daprodustat可改善和/或維持血紅蛋白（Hb）在目標水平（10-11.5g/dL）內，而不會(huì )增加意向治療（ITT）人群的主要不良心血管事件。

       Daprodustat結構式

       來(lái)源：藥渡數據

       FDA批準的首 款治療FA的藥物

       藥品名稱(chēng)：Skyclarys(Omaveloxolone)

       獲批時(shí)間：2023年2月28日

       適應癥：弗里德賴(lài)希共濟失調

       Omaveloxolone是由Reata Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)的first-in-class口服藥物，用于每天一次治療16歲及以上的弗里德賴(lài)希共濟失調（Friedreich’s ataxia）。Friedreich’s ataxia是由編碼線(xiàn)粒體蛋白frataxin的基因突變引起的，功能性frataxin的喪失會(huì )破壞鐵硫簇的生物合成，誘導線(xiàn)粒體功能障礙并增加對氧化應激的敏感性。該疾病會(huì )對脊髓、周?chē)窠?jīng)和大腦造成進(jìn)行性損傷，導致肌肉運動(dòng)不協(xié)調、平衡不良、行走困難、言語(yǔ)和吞咽能力改變以及壽命縮短。Omaveloxolone的治療機制尚不清楚，一般認為Omaveloxolone屬于NRF2激活劑（五環(huán)三萜類(lèi)），通過(guò)激活抗氧化轉錄因子NRF2起作用。

       臨床表現：FDA的批準基于II期MOXIe試驗的結果：在第48周時(shí)，與安慰劑相比，Omaveloxolone治療組具有統計學(xué)意義的較低mFARS評分（損傷較?。?，治療差異為-2.4分。

       Omaveloxolone結構式

       來(lái)源：藥渡數據

       全球首 款用于治療Rett綜合征藥物

       藥品名稱(chēng)：Daybue(Trofinetide)

       獲批時(shí)間：2023年3月10日

       適應癥：Rett綜合征

       Trofinetide是由Acadia Pharmaceuticals公司開(kāi)發(fā)的第一個(gè)用于治療2歲及以上的Rett綜合征患者的藥物。Rett綜合征是一種復雜、罕見(jiàn)的神經(jīng)發(fā)育障礙，通常由MECP2基因的基因突變引起，該基因的缺陷已被證明會(huì )導致突觸通訊受損，特點(diǎn)是在6-18個(gè)月之前有一段正常發(fā)育期，隨后出現顯著(zhù)的發(fā)育倒退。具體表現為失去獲得的溝通技巧，其它癥狀還可能包括出現手部刻板行為（如擰手和拍手）以及步態(tài)異常。Trofinetide是IGF -1（胰島素樣生長(cháng)因子1）的氨基末端三肽（甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸，GPE）的合成類(lèi)似物，對Rett綜合征患者發(fā)揮治療作用的機制尚不清楚。

       臨床表現：FDA的批準基于Trofinetide在兩個(gè)主要療效終點(diǎn)：Rett綜合癥行為問(wèn)卷（RSBQ）總分和臨床總體印象-第12周時(shí)的改善（CGI-I）量表得分，與安慰劑相比具有統計學(xué)意義的顯著(zhù)改善。

       Trofinetide結構式

       來(lái)源：藥渡數據

       FDA批準的首 款針對APDS的療法

       藥品名稱(chēng)：Joenja(Leniolisib)

       獲批時(shí)間：2023年3月24日

       適應癥：PI3Kδ過(guò)度活化綜合征（APDS）

       Leniolisib是由Pharming開(kāi)發(fā)的口服PI3K-δ（活化磷酸肌醇3-激酶-δ）激酶抑制劑，用于治療12歲及以上患者的PI3K-δ綜合征（APDS）。APDS是一種罕見(jiàn)的原發(fā)性免疫缺陷病，由PIK3CD或PIK3R1基因（編碼PI3K-δ蛋白）中的遺傳變異引起，每百萬(wàn)人中有1-2人患病。APDS患者會(huì )出現反復感染，尤其是鼻竇、耳朵和呼吸道，還會(huì )出現淋巴結、扁桃體和其他器官腫大，這些器官會(huì )導致氣道和胃腸道阻塞。此外，APDS患者更容易患上淋巴瘤等血細胞癌。

       臨床表現：FDA的批準基于一項為期12周的雙盲、隨機、安慰劑對照研究：納入的31名12歲及以上APDS患者中，21名患者接受了70mg的Leniolisib，10名患者接受了安慰劑，每天兩次，持續12周。到研究的第85天，與安慰劑相比，服用Leniolisib的患者淋巴結大小減少，幼稚B細胞計數增加37%，這表明潛在的免疫缺陷得到了糾正。

       Leniolisib結構式

       來(lái)源：藥渡數據

       FDA批準的首 個(gè)直接針對淚液蒸發(fā)的干眼癥治療藥物

       藥品名稱(chēng)：Miebo(Perfluorohexyloctane)

       獲批時(shí)間：2023年5月18日

       適應癥：干眼癥

       Miebo是由Bausch+Lomb（博士倫）和Novaliq共同研發(fā)的一種半氟化烷烴，用于治療干眼癥（DED）的體征和癥狀，是FDA批準的第一款用于治療干眼癥的處方滴眼液。干眼癥影響數百萬(wàn)美國人，是最常見(jiàn)的眼表疾病之一。Miebo旨在減少眼表淚液蒸發(fā)。全氟己基辛烷是一種半氟化烷烴，含有6個(gè)全氟化碳原子和8個(gè)氫化碳原子，可在淚膜的氣液界面形成單層，減少蒸發(fā)。

       臨床表現：在GOBI和MOJAVE的III期關(guān)鍵研究中，Miebo達到了主要體征和癥狀療效終點(diǎn)：早在第15天和第57天，患者就經(jīng)歷了癥狀緩解，在這兩項研究中觀(guān)察到Miebo治療組相對于對照組（鹽水）的tCFS和VAS評分都顯著(zhù)降低。

       Perfluorohexyloctane結構式

       來(lái)源：藥渡數據

       FDA批準的首 款專(zhuān)門(mén)用于治療FLT3-ITD陽(yáng)性AML的FLT3抑制劑

       藥品名稱(chēng)：Vanflyta(Quizartinib)

       獲批時(shí)間：2023年7月20日

       適應癥：急性髓系白血?。ˋML）

       Quizartinib是由第一三共開(kāi)發(fā)的第二代FLT3激酶小分子抑制劑，可與標準阿糖胞苷和蒽環(huán)類(lèi)藥物等化療藥物聯(lián)合使用，或作為化療后的維持單藥治療，用于治療FLT3-ITD突變的急性髓系白血?。ˋML）成人患者。Quizartinib及其主要活性代謝物AC886以相當的親和力與FLT3的ATP口袋結合，兩者對FLT3-ITD突變的結合親和力比FLT3低10倍。

       臨床表現：QuANTUM-First是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的全球III期研究，結果顯示：與單獨使用標準化療相比，經(jīng)Quizartinib治療后死亡風(fēng)險降低了22%，接受Quizartinib治療的患者的CR中位持續時(shí)間延長(cháng)了三倍多，為38.6個(gè)月。

       Quizartinib結構式

       來(lái)源：藥渡數據

       FDA批準的首 款專(zhuān)門(mén)針對蠕形螨的根治療法

       藥品名稱(chēng)：Xdemvy(Lotilaner)

       獲批時(shí)間：2023年7月25日

       適應癥：蠕形螨瞼緣炎

       Xdemvy是由Tarsus Pharma開(kāi)發(fā)的一種外寄生蟲(chóng)殺劑（抗寄生蟲(chóng)藥）滴眼液，用于治療蠕形螨瞼緣炎。Xdemvy是一種對螨蟲(chóng)具有高度選擇性的γ-氨基丁酸（GABA）門(mén)控氯離子通道抑制劑，抑制這些GABA氯離子通道會(huì )導致目標生物體產(chǎn)生麻痹作用，導致其死亡。在美國，蠕形螨性瞼緣炎影響著(zhù)大約2500萬(wàn)眼科患者，這是一種常見(jiàn)但經(jīng)常被誤診或診斷不足的眼瞼疾病，由蠕形螨感染引起，蠕形螨是人體皮膚上最常見(jiàn)的體外寄生蟲(chóng)。蠕形螨性瞼緣炎的特征是發(fā)紅、炎癥、睫毛缺失或錯位、沿眼瞼基部水平瘙癢。

       臨床表現：FDA的批準基于兩項隨機、多中心、雙盲、空白對照研究（Saturn-1和Saturn-2）的結果，旨在評估Xdemvy在833名患者中的安全性和有效性?；加腥湫悟圆€緣炎的患者以1:1的比例隨機分配到Xdemvy治療組或對照組，并在6周內每天每只眼睛給藥兩次，試驗結果表明Xdemvy治療組達到了顯著(zhù)改善。

       Lotilaner結構式

       來(lái)源：藥渡數據

       FDA批準的首 個(gè)治療FOP藥物

       藥品名稱(chēng)：Sohonos(Palovarotene)

       獲批時(shí)間：2023年8月16日

       適應癥：減少FOP患者的新異位骨化體積

       Sohonos是由Ipsen開(kāi)發(fā)的一種口服生物可利用的視黃酸受體激動(dòng)劑（類(lèi)維生素A），用于減少FOP（進(jìn)行性骨化性纖維發(fā)育不良，俗稱(chēng)“石頭人癥”）患者的新異位骨化體積Sohonos對RAR的γ亞型具有特殊選擇性，通過(guò)與RARγ結合，Sohonos抑制SMAD1/5/8的磷酸化來(lái)減少BMP/ALK2下游信號通路，從而減少ALK2/SMAD依賴(lài)性軟骨形成和骨細胞分化。進(jìn)行性骨化性纖維發(fā)育不良是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳疾病，全球只有約900名患者。

       臨床表現：FDA的批準基于III期MOVE試驗的關(guān)鍵療效和安全性數據，研究結果表明，與不進(jìn)行超出標準護理的治療相比，Sohonos可有效減少年度異位骨化體積。

       Palovarotene結構式

       來(lái)源：藥渡數據

       FDA批準的首 個(gè)用于治療MDD的口服選擇性5-HT1A受體激動(dòng)劑

       藥品名稱(chēng)：Exxua(Gepirone)

       獲批時(shí)間：2023年9月22日

       適應癥：重度抑郁癥（MDD）

       Gepirone是由Fabre-Kramer公司開(kāi)發(fā)的first-in-class每日一次的口服5HT1A受體的選擇性激動(dòng)劑，用于治療成人重度抑郁癥（MDD）。Gepirone的抗抑郁機制被認為與其5HT1A受體選擇性激動(dòng)劑活性有關(guān)。

       臨床表現：Gepirone的批準基于兩項為期8周的成人（18-69歲）隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，主要療效指標是第8周時(shí)漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）總分相對于基線(xiàn)的變化。在這兩項研究中，Gepirone治療組的患者在主要療效相比安慰劑組有統計上顯著(zhù)的改善。

       Gepirone結構式

       來(lái)源：藥渡數據

       首 創(chuàng )AKT抑制劑、口服選擇性三磷酸腺苷（ATP）競爭性抑制劑

       藥品名稱(chēng)：Truqap(Capivasertib)

       獲批時(shí)間：2023年11月16日

       適應癥：乳腺癌

       Capivasertib是由阿斯利康開(kāi)發(fā)的絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT所有3種亞型（AKT1-3）的抑制劑，與氟維司群聯(lián)合用于治療患有激素受體（HR）陽(yáng)性、HER2陰性、患有一種或多種PIK3CA/AKT1/PTEN改變的局部晚期或轉移性乳腺癌成年患者。腫瘤中AKT激活是上游信號通路激活、AKT1突變、磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）功能喪失以及磷脂酰肌醇3-激酶（PIK3CA）催化亞基α突變的結果。

       臨床表現：FDA的批準基于一項III期、雙盲、隨機試驗CAPtello-291，該試驗評估Capivasertib聯(lián)合氟維司群與安慰劑加氟維司群治療局部晚期HR陽(yáng)性、HER2低或陰性乳腺癌。全球試驗招募了708名HR陽(yáng)性、HER2低或陰性乳腺癌患者，這些患者在芳香酶抑制劑治療以及最多一線(xiàn)化療期間或之后復發(fā)或進(jìn)展。Capivasertib聯(lián)合氟維司群與單用氟維司群相比，可將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低50%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為7.3個(gè)月與3.1個(gè)月。

       Capivasertib結構式

       來(lái)源：藥渡數據

       中國藥企“出海”典范

       藥品名稱(chēng)：Fruzaqla(Fruquintinib)

       獲批時(shí)間：2023年11月8日

       適應癥：結直腸癌

       Fruquintinib（呋喹替尼）是由和黃醫藥開(kāi)發(fā)的一款口服的高選擇性、強效的VEGFR-1/2/3抑制劑，用于治療既往接受過(guò)氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療的轉移性結直腸癌患者，包括既往接受過(guò)抗VEGF治療和/或抗EGFR治療（RAS野生型）的患者。在美國，2023年將診斷出約153000例新發(fā)結直腸癌病例，占所有新發(fā)癌癥病例的7.8%。大約70%的結直腸癌患者無(wú)論是在診斷時(shí)還是治療后都會(huì )出現轉移性疾病。

       臨床表現：FDA的批準基于兩項大型III期試驗的數據FRESCO和FRESCO-2的結果，兩項研究均達到了主要和關(guān)鍵次要療效終點(diǎn)：呋喹替尼治療組（461名）的中位OS為7.4個(gè)月，而安慰劑組（230名）為4.8個(gè)月；呋喹替尼治療組的中位PFS為3.7個(gè)月，而安慰劑組為1.8個(gè)月；呋喹替尼組的疾病控制率（DCR）為55.5%，而安慰劑組為16.1%。

       Fruquintinib結構式

       來(lái)源：藥渡數據

       FDA批準的首 個(gè)硬纖維瘤療法

       藥品名稱(chēng)：Ogsiveo(Nirogacestat)

       獲批時(shí)間：2023年11月27日

       適應癥：進(jìn)展性硬纖維瘤

       Nirogacestat是由SpringWorks Therapeutics開(kāi)發(fā)的口服γ分泌酶抑制劑，用于治療需要全身治療的進(jìn)展性硬纖維瘤成年患者。硬纖維瘤是局部侵襲性和侵襲性軟組織腫瘤，可導致嚴重的發(fā)病率。此外，當重要結構受到影響時(shí)，硬纖維瘤可能會(huì )危及生命。雖然硬纖維瘤不會(huì )轉移，但現有的超適應癥全身治療通常難以治愈，并且手術(shù)切除后復發(fā)率高達77%。

       臨床表現：Nirogacestat的有效性在一項國際、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中進(jìn)行了評估：與安慰劑相比，Nnirogacestat治療組的PFS具有統計顯著(zhù)性改善，疾病進(jìn)展風(fēng)險降低了71%；Nirogacestat治療組的緩解率為41%，而安慰劑組只有8%。

       Nirogacestat結構式

       來(lái)源：藥渡數據

       首 款口服單藥PNH療法

       藥品名稱(chēng)：Fabhalta(Iptacopan)

       獲批時(shí)間：2023年12月5日

       適應癥：陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）

       Iptacopan是由諾華研發(fā)的補體因子B抑制劑，用于治療成人陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）。Iptacopan與補體旁路途徑的因子B結合，調節C3的裂解、下游效應子的產(chǎn)生以及末端途徑的擴增，在補體級聯(lián)的替代途徑中發(fā)揮近端作用，控制C3b介導的EVH和末端補體介導的IVH。PNH患者具有獲得性突變，使紅細胞容易被補體系統過(guò)早破壞，特點(diǎn)是溶血、骨髓衰竭和血栓形成，其組合和嚴重程度各不相同?，F有的C5抑制劑治療（以輸注形式給藥）可能會(huì )使PNH癥狀不受控制。高達88%接受抗C5治療的患者可能患有持續性貧血，其中超過(guò)三分之一的患者每年至少需要輸血一次。

       臨床表現：FDA的批準基于III期A(yíng)PPLY-PNH試驗，該試驗針對的是盡管先前接受過(guò)抗C5治療但仍存在殘余貧血（血紅蛋白<10g/dL）的患者，這些患者轉而使用Iptacopan，該試驗證明在不輸注RBC的情況下，該藥物在改善血紅蛋白方面具有顯著(zhù)獲益，與繼續接受抗C5治療的患者相比，顯著(zhù)減少了輸血率。

       Iptacopan結構式

       來(lái)源：藥渡數據

       結語(yǔ)

       通過(guò)一覽2023年FDA批準的小分子新藥概況，我們發(fā)現，這些小分子新藥中有相當大的比例為“first-in-class”，或是針對特定疾病的首 款療法，或是針對特定疾病的首 款具有全新機制的療法。這對我國醫藥研發(fā)領(lǐng)域具有較大啟發(fā)意義，醫藥研發(fā)真正的意義并非一味地追求“ME-too”或者“Me-better”等能夠快速變現的同質(zhì)化產(chǎn)品，而是在不斷追求解決人類(lèi)實(shí)際疾病的過(guò)程中收獲成功。在原始驅動(dòng)力上，國內藥企還有很多需要學(xué)習的地方。后續發(fā)展如何，藥渡還將持續關(guān)注。