在一項新的研究中，來(lái)自西班牙巴塞羅那基因組調控中心和英國維康桑格研究所的研究人員全面確定了蛋白 KRAS 中的變構位點(diǎn)（allosteric site）。這些位點(diǎn)是藥物開(kāi)發(fā)中備受追捧的靶點(diǎn)，代表著(zhù)可被利用來(lái)控制癌癥最重要病因之一的影響的秘密弱點(diǎn)。他們首次提出了任何蛋白的完整控制圖譜。相關(guān)研究結果于2023年12月18日在線(xiàn)發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“The energetic and allosteric landscape for KRAS inhibition”。
KRAS 是多種類(lèi)型癌癥中最常見(jiàn)發(fā)生突變的基因之一。每十種人類(lèi)癌癥中就有一種存在這種基因突變，在胰腺癌或肺癌等致命癌癥中的發(fā)生率更高。它被稱(chēng)為“死亡之星（Death Star）”蛋白，因為它呈球形，缺乏利用藥物加以靶向的良好位點(diǎn)。因此，自 1982 年首次發(fā)現 KRAS 以來(lái)，它一直被認為是“無(wú)藥可靶向的（undruggable）”。
控制 KRAS 的唯一有效策略是靶向它的變構通訊系統。這些分子信號通過(guò)遙控鎖-鑰機制發(fā)揮作用。要控制一種蛋白，需要一把能打開(kāi)主鎖（活性位點(diǎn)）的鑰匙（化合物或藥物）。蛋白還可以受到位于其表面其他部位的輔助鎖（變構位點(diǎn)）的影響。
當一種分子與蛋白的變構位點(diǎn)結合時(shí)，會(huì )導致該蛋白的形狀發(fā)生變化，從而改變該蛋白的活性或與其他分子結合的能力，比如通過(guò)改變主鎖（main lock）的內部結構。
變構位點(diǎn)通常是藥物開(kāi)發(fā)的首選，因為它們具有更強的特異性，降低了產(chǎn)生副作用的可能性。它們還能更巧妙地改變蛋白的活性，為微調它的功能提供了可能。與靶向蛋白活性位點(diǎn)的藥物相比，靶向變構位點(diǎn)的藥物通常更安全、更有效。
然而，變構位點(diǎn)非常難以捉摸。盡管經(jīng)過(guò)四十年的研究，發(fā)表了數以萬(wàn)計的科學(xué)論文，并公布了三百多個(gè) KRAS 結構，但只有兩種藥物獲準用于臨床---索托拉西布（sotorasib）和阿達格拉西布（adagrasib）。這兩種藥物的作用原理是附著(zhù)在活性位點(diǎn)附近的一個(gè)口袋中，誘導蛋白發(fā)生變構構象變化，從而阻止它被激活。
論文共同作者、巴塞羅那基因組調控中心的Andre J. Faure博士說(shuō)，“人們花了幾十年的時(shí)間才研制出針對 KRAS 的有效藥物，部分原因是我們缺乏大規模識別它的變構位點(diǎn)的工具，這意味著(zhù)我們只能在黑暗中尋找治療靶點(diǎn)。在這項新的研究中，我們展示了一種新方法，它可以系統地繪制整個(gè)蛋白的變構位點(diǎn)。”
更安全、更有效藥物的四種有前景的靶點(diǎn)
這些作者使用了一種叫做深度突變掃描（deep mutational scanning）的技術(shù)，繪制了這些變構位點(diǎn)的圖譜。該技術(shù)涉及對KRAS蛋白進(jìn)行26000多次變異，每次只改變一到兩個(gè)構成單元（氨基酸）。他們探究了這些不同的KRAS變異如何與其他六種蛋白結合，包括那些對KRAS致癌至關(guān)重要的蛋白。他們使用人工智能軟件分析這些數據，檢測變構位點(diǎn)，并確定已知和新的治療靶點(diǎn)所在的位置。
論文第一作者、巴塞羅那基因組調控中心博士后研究員Chenchun Weng解釋說(shuō)，“我們的方法的獨特賣(mài)點(diǎn)在于它的可擴展性。僅在這項新的研究中，我們就進(jìn)行了 22,000 多次生物物理測量，與我們開(kāi)始利用 DNA 測序和合成方法方面的巨大進(jìn)步之前對所有蛋白進(jìn)行的測量總數相近。這是一個(gè)巨大的進(jìn)步，展示了這種方法的力量和潛力。”
這種技術(shù)揭示了 KRAS 具有比預期更多的強變構位點(diǎn)。這些位點(diǎn)的突變抑制了這種蛋白與其所有三種主要分子搭檔之間的結合，表明廣泛抑制KRAS的活性是可能的。這些位點(diǎn)中的一部分特別有趣，因為它們位于這種蛋白表面上容易訪(fǎng)問(wèn)到的四個(gè)不同口袋中，是未來(lái)用于開(kāi)發(fā)新藥物的有前景的靶點(diǎn)。
這些作者特別強調了一個(gè)特別有趣的口袋---“口袋3”。這個(gè)口袋遠離 KRAS 的活性位點(diǎn)，因此以前很少受到制藥公司的關(guān)注。
這些作者還發(fā)現，KRAS中的微小變化就能極大地改變它與它的分子搭檔之間的行為，使這種蛋白更喜歡其中的一種分子搭檔而不是另一種分子搭檔。這具有重要的意義，因為它可能帶來(lái)新的策略：既能控制 KRAS 的異?；钚?，又不會(huì )妨礙它在非癌癥組織中的正常功能。
放過(guò)正常版本的 KRAS 意味著(zhù)更少的副作用，以及更安全、更有效的治療。人們還可能利用這些知識進(jìn)一步深入研究KRAS的生物學(xué)特性，解釋這種蛋白在多種情況下的表現，這可能是確定它在不同癌癥類(lèi)型中作用的關(guān)鍵。
利用藥物靶向“無(wú)藥可靶向的”變構位點(diǎn)的新藍圖
這項新研究首次為任何物種的任何完整蛋白提供了完整的變構位點(diǎn)圖譜。它表明，利用正確的工具和技術(shù)（比如他們用來(lái)繪制KRAS圖譜的工具和技術(shù)），可以發(fā)現許多不同的具有重要醫學(xué)價(jià)值的歷來(lái)被認為是無(wú)藥可靶向的蛋白的新弱點(diǎn)。
論文通訊作者、巴塞羅那基因組調控中心的Ben Lehner 博士總結說(shuō)，“醫學(xué)界面臨的巨大挑戰不是知道哪些蛋白會(huì )導致疾病，而是不知道如何控制它們。我們的研究代表了一種新策略，可以靶向這些蛋白并加快開(kāi)發(fā)控制其活性的藥物。靶向變構位點(diǎn)的性質(zhì)意味著(zhù)，由此產(chǎn)生的藥物很可能比我們現有的藥物更安全、更有效。”
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