阿爾茨海默癥患者的腦海中，仿佛有一塊橡皮擦，擦去了記憶和時(shí)光。這是一件多么可怕的事情，意味著(zhù)你的成就、你的經(jīng)歷、你的所愛(ài)，全部都離你而去，那么活著(zhù)，也僅僅只是活著(zhù)而已。多年來(lái)，全球藥企投入了巨大的經(jīng)費進(jìn)行阿爾茨海默癥藥物的研發(fā)，但大部分以失敗告終，前路茫茫似乎看不到希望。

       所幸，我們生活在一個(gè)不斷進(jìn)取的時(shí)代，隨著(zhù)近期阿爾茨海默癥新藥在中國的獲批，這一長(cháng)久未曾進(jìn)展的領(lǐng)域正在不斷透進(jìn)光來(lái)。

       重磅新藥

       侖卡奈單抗（Lecanemab）的獲批，似乎正在成為治療阿爾茲海默癥的一個(gè)里程碑。作為2003年來(lái)首獲美國FDA完全批準的治療阿爾茲海默癥新藥，侖卡奈單抗確實(shí)十分優(yōu)秀。

       2022年11月，侖卡奈單抗針對早期阿爾茲海默癥的III期試驗結果發(fā)表在國際權威醫學(xué)期刊《新英格蘭醫學(xué)雜志》上。這項被稱(chēng)為Clarity AD研究的試驗共在北美、歐洲、亞洲的235個(gè)研究點(diǎn)入組1795名患者，主要終點(diǎn)為治療18個(gè)月后臨床癡呆評分總和（CDR-SB）相較于基線(xiàn)的變化，該評分越高意味著(zhù)患者臨床功能越低。

       試驗結果顯示，接受治療18個(gè)月后，侖卡奈單抗組和安慰劑組的CDR-SB評分分別為1.21和1.66。相較安慰劑組，侖卡奈單抗組CDR-SB評分低0.45，評分增速降低了27%。此外，接受治療6個(gè)月后，侖卡奈單抗組CDR-SB評分就開(kāi)始出現顯著(zhù)性差異，且兩組評分的絕 對差異隨著(zhù)時(shí)間的推移而擴大。

       基于觀(guān)察到的數據和外推至30個(gè)月的CDR-SB進(jìn)行的斜率分析，接受侖卡奈單抗治療25.5個(gè)月相當于安慰劑治療18個(gè)月時(shí)的水平，這表明侖卡奈單抗可以延緩疾病進(jìn)展達7.5個(gè)月。

       侖卡奈單抗使患者CDR-SB的臨床下降減少了27%

       圖片來(lái)源：華福證券研報

       這項臨床試驗也成為侖卡奈單抗在此次中國獲批的依據。

       侖卡奈單抗成功上市，也為后來(lái)者在阿爾茨海默癥治療藥物的研發(fā)注入了一劑強心劑。不過(guò)，也不能過(guò)于樂(lè )觀(guān)，因為到目前為止，阿爾茨海默癥的發(fā)病機制對人類(lèi)來(lái)說(shuō)，還是個(gè)迷。

       未解之謎

       1907年，德國醫生Alois Alzheimer發(fā)表了一個(gè)病例，他持續跟蹤一名女性患者的病程進(jìn)展直至她在發(fā)病后四年半死亡，并在患者腦組織中發(fā)現大量神經(jīng)炎性斑和神經(jīng)原纖維纏結。1910年，德國著(zhù)名精神病學(xué)家Emil Kraepelin首次將由此種病理改變引起的臨床癥狀與體征命名為“阿爾茨海默癥”。在中國，該疾病也被稱(chēng)為“老年癡呆”。

       對于阿爾茨海默癥的研究迄今已過(guò)百年，但依然未取得突破性進(jìn)展。

       阿爾茨海默癥的發(fā)病機制復雜，至今仍未完全破譯具體機制，通常認為是老化、遺傳和環(huán)境多種因素的共同結果?；颊咧衅毡榇嬖谏窠?jīng)元丟失、突觸障礙、胞外淀粉樣蛋白β（Aβ）沉積形成淀粉樣斑塊、異常磷酸化Tau蛋白形成胞內神經(jīng)元纖維纏結。

       目前致病機制主要存在三大主流假說(shuō)：

       Aβ類(lèi)淀粉樣蛋白級聯(lián)假說(shuō)

       Aβ沉積形成淀粉樣斑塊是阿爾茨海默癥的主要病理特征之一。Aβ由淀粉樣前體蛋白（APP）經(jīng)分泌酶降解生成，在淀粉樣途徑中，APP被BACE剪切產(chǎn)生sAPPβ蛋白，sAPPβ蛋白被γ-secretase繼續剪切，生成包括Aβ1-42、Aβ1-40等Aβ多肽并釋放到胞外，最終聚集形成淀粉樣蛋白斑，導致阿爾茨海默癥發(fā)生。渤健的Aducanumab、Lecanemab和禮來(lái)的Donanemab都是靶向Aβ淀粉樣蛋白的阿爾茨海默癥藥物，為Aβ假說(shuō)提供堅定支撐。

       β類(lèi)淀粉樣蛋白的級聯(lián)反應和主要治療方法

       圖片來(lái)源：西南證券研報

       Tau蛋白異常磷酸化假說(shuō)

       病理狀態(tài)下，胞內Tau蛋白過(guò)度或異常磷酸化使其喪失促微管組裝的生物學(xué)活性，微管解聚、軸突運轉出現障礙，進(jìn)而引起神經(jīng)細胞的凋亡，導致阿爾茨海默癥發(fā)生。Tau蛋白的磷酸化與阿爾茨海默癥患者病程中認知功能缺失密切相關(guān)。以Tau蛋白為靶點(diǎn)的阿爾茨海默癥藥物正在研發(fā)中，根據藥渡數據，進(jìn)入臨床試驗的有Tideglusib、Saracatinib、Nilotinib等小分子抑制劑。

       Tau蛋白異常磷酸化路線(xiàn)和主要治療方法

       來(lái)源：西南證券研報

       膽堿能假說(shuō)

       該假說(shuō)認為阿爾茨海默癥產(chǎn)生是由于患者腦內的神經(jīng)遞質(zhì)存在缺陷，導致膽堿能神經(jīng)元受到損傷。乙酰膽堿酯酶（AChE）和乙酰膽堿轉移酶（ChAT）的活性下降是乙酰膽堿（Ach）濃度下降、膽堿能活性下降的主要原因。根據藥渡數據，截至目前全球共有141種阿爾茨海默癥治療方法或藥物研發(fā)管線(xiàn)，其中與神經(jīng)遞質(zhì)調節以及突觸功能改善上相關(guān)的藥物管線(xiàn)有15個(gè)。

       阿爾茨海默癥膽堿能神經(jīng)元的化學(xué)變化

       來(lái)源：西南證券研報

       根據世界衛生組織《2023年世界社會(huì )報告》數據顯示，2021年全球65歲以上老年人口數約為7.6億，預計2050年全球老年人口數將增至16億以上，人口老齡化背景下癡呆及輕度認知損害患者數將持續增加。截至2018年全球約3310萬(wàn)人患有阿爾茨海默癥，2050年這一數字將增至2.42億。

       而在中國，據Frost&Sullivan數據，2020年中國阿爾茨海默癥患者數為1250萬(wàn)人，預計將在2030年增至1950萬(wàn)人；1990年阿爾茨海默癥的死亡順位處于第10位，20年后已躍升至第5位。不論是年齡標化患病率，還是年齡標化死亡率均高于全球平均水平。

       根據《中國阿爾茨海默癥診治指南》，膽堿酯酶抑制劑中的多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏是目前治療輕中度阿爾茨海默癥推薦用藥，中重度患者則推薦使用谷氨酸受體拮抗劑中的美金剛。

       但這些推薦用藥療效普遍不足，只能短期控制癥狀，難以針對明確病因機制入手延緩疾病進(jìn)程。根據《阿爾茨海默病患者需求洞察報告》，在接受調查的1000名受訪(fǎng)患者中（75.7%接受了藥物治療），其中有近半數接受藥物治療患者反饋了對現有藥物治療效果的不滿(mǎn)意。

       因此，市場(chǎng)急需治療阿爾茨海默癥新藥。

       但由于發(fā)病機制不明確，關(guān)于阿爾茨海默癥的新藥研發(fā)可謂屢戰屢敗。

       根據美國藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會(huì )數據顯示，全球累計在阿爾茲海默病上的研發(fā)投入超過(guò)6000億美元，失敗的臨床藥物超過(guò)300種，失敗率超過(guò)99%。

       2012年，強生/輝瑞的單抗藥物Bapineuzumab在III期臨床慘遭失??；2014年，羅氏的Gantenerumab的III期臨床宣告失??；2016年，新加坡生物技術(shù)公司TauRx的LMTX宣布III期臨床試驗未能改善患者的認知功能宣告失??；2017年，默沙東宣布停止開(kāi)發(fā)BACE抑制劑藥物Verubecestat；2018年，強生宣布其終止了BACE抑制劑Atabecestat II/III期臨床試驗等。

       直到2021年6月，美國FDA批準了Aducanumab的上市，才終結了2003年之后未有阿爾茨海默癥治療藥物獲批的尷尬處境。

       但是，這款藥物的上市卻引起了很大的爭議。

       艱難前行

       Aducanumab由渤健和衛材合作開(kāi)發(fā)，是一種高親和力、靶向-Aβ構象表位的全人IgG1單克隆抗體，可選擇性與AD患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積結合，通過(guò)激活免疫系統清除大腦中沉積Aβ蛋白，進(jìn)而延緩AD進(jìn)程，有效支持了淀粉樣蛋白假說(shuō)。

       然而，在2019年3月，兩項臨床試驗ENGAGE和EMERGE在III期臨床中展現相反結果：在EMERGE III期臨床研究中，Aducanumab高劑量組可有效緩解患者認知下降，但在ENGAGE III期中，Aducanumab未能達到顯著(zhù)性差異。

       不過(guò)經(jīng)過(guò)曲折的探索和溝通之后，美國FDA最終還是于2021年6月附條件批準了Aducanumab上市。

       上文所述的侖卡奈單抗可視為Aducanumab的升級版。

       Aducanumab的臨床數據

       圖片來(lái)源：中信建投證券

       事實(shí)上，在A(yíng)ducanumab與侖卡奈單抗之外，還有一款來(lái)自禮來(lái)的多奈單抗（Donanemab）更受矚目。

       John R.Sims團隊在2023年阿爾茨海默病協(xié)會(huì )國際會(huì )議（AAIC）上宣布，Donanemab的III期臨床試驗TRAILBLAZER-ALZ 2取得成功，相關(guān)研究成功同步發(fā)表在頂級醫學(xué)期刊《美國醫學(xué)會(huì )雜志》（JAMA）上。

       從主要研究終點(diǎn)來(lái)看，在低/中水平tau病理的早期阿爾茨海默癥患者中，根據整合阿爾茨海默癥量表（iADRS）評分，與安慰劑治療相比，Donanemab治療將患者疾病進(jìn)展的風(fēng)險降低了35.1%；在全部人群中，Donanemab治療將患者疾病進(jìn)展的風(fēng)險降低了22.3%。此外，低/中水平tau病理的早期阿爾茨海默癥患者中，47%的患者在接受Donanemab治療1年后病情穩定，而接受安慰劑治療的患者中只有29%病情穩定。

       如果換算成更直觀(guān)具體的數據的話(huà)，在76周時(shí)，接受Donanemab治療的早期阿爾茨海默癥患者的iADRS下降延遲了4.36個(gè)月，CDR-SB下降延遲了7.53個(gè)月。

       Donanemab在2023年1月份因使用藥物超12個(gè)月的患者數量不足而未獲得美國FDA的加速批準，目前禮來(lái)已就Donanemab在中美都遞交了上市申請，有望在2024年獲批上市。

       Donanemab與侖卡奈單抗的臨床數據對比

       圖片來(lái)源：華福證券研報

       在小分子方面，Blarcamesine是“未來(lái)之星”。

       Blarcamesine（ANAVEX2-73）是一款由Anavex Life Sciences開(kāi)發(fā)的靶向Sigma-1的口服小分子激動(dòng)劑，可有效改善神經(jīng)元細胞內線(xiàn)粒體活化水平并改善神經(jīng)炎癥。

       目前，Blarcamesine已完成針對阿爾茨海默癥的IIa期和IIb/III期臨床試驗，針對帕金森病癡呆的II期概念驗證研究，以及針對成年Rett綜合征患者的II期和III期研究。

       2023年12月歐洲EMA人用醫藥產(chǎn)品委員會(huì )（CHMP）宣布支持Blarcamesine在歐盟提交上市許可申請，因此，Blarcamesine有望成為新機制下的首 個(gè)治療阿爾茲海默癥的小分子藥物。

       Blarcamesine在阿爾茲海默病患者中的療效

       圖片來(lái)源：中信建投證券研報

       司美格魯肽在降糖和減重領(lǐng)域大殺四方的時(shí)候，也不忘將觸手伸向阿爾茲海默癥領(lǐng)域。諾和諾和已開(kāi)啟兩項全球多中心阿爾茲海默病臨床，均預計納入1840名患者，結果有望于2026年披露。

       根據藥渡數據統計，全球阿爾茲海默病在研新藥超600款，除靶向Aβ與Tau的藥物路線(xiàn)外，還有其他很多研發(fā)路線(xiàn)也在不斷取得進(jìn)展：Semorinemab是一種人源化的抗tau IgG4單克隆抗體，由基因泰克開(kāi)發(fā)；Atuzaginstat是一款牙齦菌蛋白酶（gingipain）抑制劑，可以降低牙齦卟啉單胞菌毒性，降低細菌負荷，從而改善阿爾茨海默癥進(jìn)展；ATH-1017是一種小分子藥物，旨在增強肝細胞 生長(cháng)因子在其受體MET上的活性，由Athira Pharma開(kāi)發(fā)；AGB101是一款低劑量的抗癲癇藥物，使早期阿爾茨海默癥患者海馬回出現神經(jīng)過(guò)度活躍的情況減弱，由AgeneBio開(kāi)發(fā)等；Protollin是第一個(gè)被用于預防阿爾茨海默癥的鼻腔疫苗等等。

       國內方面，2019年11月，國家藥監局有條件批準中國海洋大學(xué)、中科院上海藥物所與上海綠谷研發(fā)的甘露特納用于治療輕度至中度阿爾茨海默癥癥；在研產(chǎn)品中，除了恒瑞醫藥的SHR-1707屬于A(yíng)β抑制劑外，多數國內藥企研發(fā)目前主要聚焦抑制AChE和NMDA受體。

       這里不得不提到通化金馬的1.1類(lèi)新藥琥珀八氫氨吖啶片，該藥物是一款AChE抑制劑。通化金馬于2023年8月底召開(kāi)了III期臨床試驗揭盲預備會(huì )，宣布正式完成盲態(tài)數據審核，通化金馬的股價(jià)也由此開(kāi)啟了超過(guò)200%的漲幅。

       國內治療阿爾茨海默癥的主要在研小分子藥物研發(fā)進(jìn)展

       圖片來(lái)源：華福證券研報

       結語(yǔ)

       盡管在研發(fā)方面，各種路線(xiàn)都在十分努力地證明自己，但從臨床試驗數據中我們也看到，這些都不是治療阿爾茲海默癥真正有效的藥物。只因為發(fā)病機制沒(méi)有搞清楚，目前所做的諸多努力僅僅只能夠延緩阿爾茲海默癥的進(jìn)展，而不是徹底治愈。不過(guò)不必太過(guò)沮喪，在科學(xué)家的傾情努力下，曙光似乎就在眼前。后續發(fā)展如何，藥渡還將持續關(guān)注。