10月31日，美國食品和藥物管理局（FDA）召開(kāi)細胞、組織和基因治療咨詢(xún)委員會(huì )會(huì )議，針對Vertex Pharmaceuticals 與CRISPR Therapeutics 合作開(kāi)發(fā)的CRISPR基因編輯藥物exa-cel，開(kāi)展脫靶問(wèn)題的討論。
Exa-cel已經(jīng)向FDA遞交了兩個(gè)生物制品許可申請（BLA），分別為鐮狀細胞?。⊿CD）和β-地中海貧血。之前公布的療效數據已經(jīng)獲得一致認可，脫靶問(wèn)題在咨詢(xún)會(huì )上得到的也是較為積極的反應。雖然exa-cel是否能夠獲批、成為首 個(gè)上市的CRISPR基因編輯產(chǎn)品，還未到有所定論的時(shí)候，前景卻更趨明朗一些。
exa-cel在遞交的申請資料中，提供了脫靶評估的詳細內容，其中包括基于不同算法的sgRNA-人類(lèi)基因組同源性預測、基于GUIDE-seq實(shí)驗的分析結果，以及基于8名健康人、3 名SCD名患者、3名TDT患者供體細胞超高深度的測序結果。并且強調了在主要的臨床研究中長(cháng)期安全性數據。
而FDA的疑慮主要集中在用于證明脫靶問(wèn)題的樣本量是否足夠。Vertex 和 CRISPR 使用了 1000 基因組計劃數據庫，其全基因組測序（WGS）數據涉及 2504 個(gè)人，其中661人是來(lái)自SCD高風(fēng)險的非裔人群，但僅有61人來(lái)自美國且來(lái)源集中在美國南部的一個(gè)州。
會(huì )議前，產(chǎn)品開(kāi)發(fā)者遞交到委員會(huì )的資料中對脫靶問(wèn)題進(jìn)行了詳細的分析，并且強調，公司會(huì )采用一系列策略來(lái)最大 程度降低基因編輯脫靶的風(fēng)險，并審查可能導致脫靶的潛在原因。
咨詢(xún)會(huì )議上，首先是加州大學(xué)伯克利分?；蚓庉媽?zhuān)家Fyodor Urnov和波士頓兒童醫院基因治療專(zhuān)家Daniel Bauer進(jìn)行了報告。值得留意的是，Daniel Bauer針對基因編輯脫靶問(wèn)題的報告中，引用了發(fā)布在Nature Medicine的兩篇文獻，文獻均來(lái)自中國研發(fā)企業(yè)上海邦耀生物，用來(lái)佐證基因編輯產(chǎn)品的安全性。
其中，2022年8月發(fā)表在Nature Medicine上的題為“CRISPR–Cas9-mediated gene editing of the BCL11A enhancer for pediatric β0/β0 transfusion-dependent β-thalassemia”的文章對產(chǎn)品安全性作了更為全面的解讀，通過(guò)對BRL-101（邦耀生物在研的CRISPR基因編輯產(chǎn)品）回輸后患者外周血PBMC細胞深度測序、分析，監測基因編輯INDEL模式變化，發(fā)現在長(cháng)時(shí)間內（18個(gè)月）不同INDEL類(lèi)型細胞克隆無(wú)特異性擴增，臨床上也未發(fā)現患者骨髓細胞異常增生或血液腫瘤，證明了產(chǎn)品較高安全性。根據邦耀生物官網(wǎng)報道，至今，首 個(gè)接受BRL-101基因治療的患兒已擺脫輸血依賴(lài)超3年，過(guò)上了正常的生活。
產(chǎn)品回輸后患者外周血PBMC細胞深度測序結果（來(lái)自：Nature Medicine）
兩項報告之后，專(zhuān)家組長(cháng)達7小時(shí)討論CRISPR基因編輯脫靶相關(guān)風(fēng)險這類(lèi)高技術(shù)性問(wèn)題。最后得出的結論：理論上脫靶編輯有可能帶來(lái)一些健康風(fēng)險，如白血病，但現在沒(méi)有證據表明發(fā)生這種風(fēng)險。同時(shí)，專(zhuān)家建議在批準后，Vertex 與CRISPR Therapeutics 長(cháng)期跟蹤接受治療的患者，并開(kāi)展一些研究評估脫靶效應和其風(fēng)險。整體看來(lái)，專(zhuān)家對脫靶的安全風(fēng)險，態(tài)度是比較樂(lè )觀(guān)的。
而產(chǎn)品不錯的療效表現，也在增添業(yè)界判斷其獲批的信心，會(huì )前FDA發(fā)布的簡(jiǎn)報中也未曾對療效有所質(zhì)疑。
exa-cel對 SCD 療效的證據主要來(lái)自于3項關(guān)鍵的臨床研究CLIMB-111 、CLIMB 121 和CLIMB 131。CLIMB-111、CLIMB 121為1/2/3期開(kāi)放標簽的臨床研究。CLIMB 131是一項長(cháng)期隨訪(fǎng)研究，評估CLIMB-111、CLIMB-121、CLIMB-141、CLIMB-151、CLIMB-161幾項研究中應用exa-cel 治療的安全性和有效性，將進(jìn)行為期 15 年的跟蹤研究。
6月，Vertex在EHA大會(huì )上公布了exa-cel治療SCD的最新數據，35例接受exa-cel治療的SCD患者中，17例可評估療效，約94.1%的患者達到主要終點(diǎn)VF12（至少連續12個(gè)月未經(jīng)歷疼痛性血管閉塞危象VOCs），平均持續時(shí)間為18.7個(gè)月，最長(cháng)的為36.5個(gè)月；100%的患者達到次要終點(diǎn)HF12（至少連續12個(gè)月未因VOCs住院治療）。另外，所有接受exa-cel治療的SCD患者中，在第3個(gè)月，平均胎兒血紅蛋白占總血紅蛋白的比例超過(guò)30%，在隨訪(fǎng)中維持在約40%，并伴有全細胞分布。
exa-cel治療SCD是否能夠獲批將在12月8日見(jiàn)分曉。其β-地中海貧血適應癥的PDUFA日期在2024年3月30日。
最后讓我們把視線(xiàn)稍稍拉回本土的開(kāi)發(fā)圖景。在中國，基因編輯也是個(gè)熱門(mén)領(lǐng)域，據智藥局的統計，中國基因編輯初創(chuàng )企業(yè)共有50家。不少企業(yè)選擇從風(fēng)險更低的造血干細胞體外編輯切入，這其中，產(chǎn)品進(jìn)展較快的已經(jīng)進(jìn)入早期臨床或IND階段，如邦耀生物的BRL-101（β-地中海貧血、即將進(jìn)入2期臨床），博雅輯因的ET-01（β-地中海貧血、1期臨床），瑞風(fēng)生物的RM-001（β-地中海貧血、1期臨床）等。
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