2023年尾聲將至，在生物醫藥領(lǐng)域除了炒得沸沸揚揚的GLP-1減肥藥外，另一個(gè)重量級靶點(diǎn)——TL1A也異軍突起，賺足了全球目光。其實(shí)，關(guān)于該靶點(diǎn)的爆炸性新聞近兩年未曾間斷。
2022年12月，率先入局該靶點(diǎn)的制藥巨頭——輝瑞與Roivant Sciences共同宣布成立合資公司Telavant，專(zhuān)注于TL1A抗體RVT-3101在克羅恩病及其他炎癥和纖維化疾病中的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。據了解，RVT-3101即一種靶向TL1A的全人源單克隆抗體，通過(guò)抑制TL1A靶向炎癥和纖維化途徑，有望成為 first-in-class 藥物。今年10月，羅氏又發(fā)公告收購Telavant及管線(xiàn)藥物 RVT-3101。羅氏將為此預付71 億美元收購價(jià)和1.5 億美元的近期里程碑付款，至此輝瑞的RVT-3101接力棒將正式傳給羅氏。
不僅輝瑞、羅氏紛紛搶占該靶點(diǎn)，默沙東和賽諾菲也先后積極參與市場(chǎng)角逐。2023年6月，默沙東宣布以總額108億美元完成對Prometheus Biosciences的收購，Prometheus的先導臨床候選藥物PRA023，就是一種針對TL1A的人源化單抗，自此將被默沙東收入囊中。無(wú)獨有偶，今年10月，賽諾菲與 Teva 就后者在研的用于治療炎癥性腸?。↖BD）的 TL1A 單抗 TEV-48574達成了共同開(kāi)發(fā)的合作協(xié)議。根據協(xié)議，Teva 將獲得 4.6億歐元（約5億美元）預付款，以及最高達9.4 億歐元（約10億美元）的里程碑付款。
從上述一系列大動(dòng)作來(lái)看，TL1A靶點(diǎn)已成為具有前瞻眼光的巨頭們的香餑餑。研究表明，TL1A全稱(chēng)TNF配體相關(guān)分子1A，也稱(chēng)為血管內皮生長(cháng)抑制因子（VEGI）和腫瘤壞死因子超家族成員15（TNFSF15），是人類(lèi)第9號染色體的TNFSF15基因編碼的蛋白質(zhì)。作為一種2型跨膜蛋白，TL1A與TNF家族的其他成員類(lèi)似，形成由β夾心組成的穩定非共價(jià)同源三聚體結構。TL1A最初以膜結合形式（mTL1A）存在，隨后在金屬蛋白酶切割作用下，以可溶性蛋白（sTL1A）釋放行使功能。TL1A受體為DR3，結合后轉導的下游信號參與免疫調節，由TL1A參與的阻斷是一種獨特的機制，在炎癥和纖維疾病中具有廣泛的應用潛力。TL1A獨立地介導炎癥和纖維化，與許多免疫和纖維化疾病有關(guān)，包括多種炎癥性疾病如RA、特應性皮炎、SLE、哮喘、銀屑病等，以及腸、肺、肝等器官纖維化，目前該靶點(diǎn)用于治療潰瘍性結腸炎和克羅恩病的管線(xiàn)品種已獲臨床驗證。
圖. TL1A阻斷的作用機制
來(lái)源：藥渡
從TL1A靶點(diǎn)研發(fā)進(jìn)展來(lái)看，全球處于臨床階段的 TL1A 靶點(diǎn)藥物共12款，其中Ⅲ期臨床階段2款， II 期臨床1 款，I 期臨床 1款，臨床前3款，藥物發(fā)現一款。分析全球12款在研管線(xiàn)，TL1A單靶點(diǎn)藥物共9款，IL-23+TL1A管線(xiàn)1款，TNF-a+ TL1A管線(xiàn)1款，TL1A+a4β7管線(xiàn)1款；從藥物類(lèi)型上分析，單抗6款，雙抗4款，重組蛋白1款，融合蛋白1款。從治療領(lǐng)域分析，消化系統疾病3款，呼吸系統疾病3款，免疫系統疾病2款，腫瘤1款，皮膚和肌肉骨骼疾病1款，其他疾病1款。
表.全球TL1A靶點(diǎn)研發(fā)進(jìn)展（截至2023.11）
輝瑞的PF-06480605（RVT-3101）目前全球在研情況處于臨床II期。據文獻報道TUSCANY-2是一項大型全球隨機、雙盲、安慰劑對照的IIb期研究，旨在研究RVT-3101在中重度潰瘍性結腸炎成年患者中的療效、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)。這項研究為期56周，在第14周進(jìn)行誘導期的關(guān)鍵療效分析，比較不同劑量的RVT-3101與安慰劑療效，在第56周評估慢性期的關(guān)鍵結果。誘導期接受RVT-3101的患者被預先分配在慢性期接受相同或更低劑量的治療。
TUSCANY-2慢性期的結果如下：對于在誘導期和慢性期接受預期III期劑量的所有患者，在第56周時(shí)：臨床緩解率為36%（第14周為29%）；內窺鏡檢查改善50%（第14周為36%）；內鏡緩解率為21%（第14周為11%）。對于預先指定的生物標志物檢測呈陽(yáng)性，并在誘導期和慢性期接受預期III期劑量的患者，第56周時(shí)：臨床緩解率為43%（第14周為33%）；內窺鏡檢查改善64%（第14周為47%）；內鏡緩解率為36%（第14周為13%）。安全性方面，所有劑量下用藥56周均耐受性良好，抗藥物抗體對臨床療效或安全性結果沒(méi)有影響，預期III期劑量組的患者并未產(chǎn)生中和抗體。
圖.TUSCANY-2臨床試驗數據
來(lái)源：華創(chuàng )證券
那么為何TL1A靶點(diǎn)藥物會(huì )成為各家寵兒，不惜擲重金投入？這顯然得益于該靶點(diǎn)適應癥具有的廣闊市場(chǎng)空間。潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis, UC）和克羅恩?。–rohn disease, CD）是炎癥性腸?。↖BD）最主要的兩種類(lèi)型。炎癥性腸病影響全球約600-800萬(wàn)人，其中美國約200萬(wàn)人，治療手段有限且仍有提升空間，現有療法僅有10-15%的患者病情緩解，嚴重情形下患者可能會(huì )被切除結腸。針對該適應癥，全球擁有最多在研管線(xiàn)和上市藥品的國家地區分別是美國（上市37款）、日本（上市20款）和歐盟（上市24款），此外中國上市藥品數量為20款。據統計，2021年美國IBD藥物市場(chǎng)約為150億美元，并仍在高速增長(cháng)，這也能解釋為何各大藥企會(huì )爭相搶奪該藥物管線(xiàn)，力爭上游。另一方面，盡管已經(jīng)有生物制劑治療改善了IBD患者的生存質(zhì)量，但仍然存在一些問(wèn)題，如部分患者對治療無(wú)反應以及可能的“繼發(fā)性反應喪失”。TL1A 作為治療腸道炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)，可以增加受體DR3的表達來(lái)抑制炎癥，也可激活成纖維細胞調節纖維化通路，臨床治療效果有明顯優(yōu)勢，以RVT-3101為例，作為全人源抗體還能最大限度減少免疫排斥反應。
總體而言，相比GLP-1藥物全球市場(chǎng)規模（2021年131億美元），IBD藥物前景顯然更勝一籌，而TL1A靶點(diǎn)藥物有望后來(lái)居上成為繼減肥藥之后的新重磅藥物，值得全球持續關(guān)注！
表.已獲批的IBD創(chuàng )新療法（上）
及2022年全球銷(xiāo)量（百萬(wàn)美元）（下）
來(lái)源：華創(chuàng )證券
來(lái)源：藥渡數據
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