無(wú)論是在FDA批準首 個(gè)TYK2抑制劑上市時(shí)，還是當武田以最高60億美元買(mǎi)下該賽道的競品，Ventyx Biosciences都迎來(lái)股價(jià)大漲。但隨著(zhù)研究的推進(jìn)，這家手握同類(lèi)資產(chǎn)的Biotech正面臨尷尬的處境。

       關(guān)于TYK2抑制劑的角逐仍在繼續，只不過(guò)，差距正被肉眼可見(jiàn)地拉開(kāi)了。

       一方面，拔得頭籌的Sotyktu快速放量，根據BMS的2023年第三季度報告，這款first-in-class產(chǎn)品貢獻了6600萬(wàn)美元的營(yíng)收，而前9個(gè)月的銷(xiāo)售額已達1.07億美元。10月19日，Sotyktu在中國獲批，考慮到此前的業(yè)績(jì)主要來(lái)自美國本土，國際化的突破無(wú)疑會(huì )進(jìn)一步推高該藥收入。

       至于其他在研，例如嫁入豪門(mén)的NDI-034858（已更名為T(mén)AK-279），也準備進(jìn)入III期臨床。武田不久前透露，11月20日將啟動(dòng)該藥治療中重度斑塊狀銀屑病的相關(guān)研究。

       相比之下，致力于開(kāi)發(fā)自身免疫疾病與炎癥療法的Ventyx可謂經(jīng)營(yíng)慘淡，接連受挫。

       先是在10月9日，代號為VTX002的S1P1受體調節劑的II期臨床獲得積極結果，消息公布當日，Ventyx股價(jià)卻跌去近20%。業(yè)內部分聲音擔心，VTX002差強人意的表現不足以挑戰BMS、輝瑞的領(lǐng)先地位——BMS的Zeposia于2021年5月獲得FDA批準，輝瑞的etrasimod也遞交了上市申請。此外，VTX002還面臨著(zhù)來(lái)自其他靶點(diǎn)分子的競爭，比方說(shuō)JAK其他亞型和TL1A。

       VTX002試圖顛覆先行者的故事框架，也可以在TYK2抑制劑VTX958上看見(jiàn)。

       2023年研發(fā)日活動(dòng)上，Ventyx對VTX958的定位，是一款有望超越Sotyktu的潛在best-in-class產(chǎn)品?？傻搅?1月6日，隨著(zhù)II期結果出爐，VTX958兩項涉及銀屑病的臨床研究被終止。Ventyx放棄了爭奪Sotyktu已獲批的市場(chǎng)。

       準確來(lái)說(shuō)，VTX958并沒(méi)有完全宣判死刑。Ventyx還將為該藥治療克羅恩病的II期試驗招募患者，然而，如果有哪款競品能全面超越Sotyktu，這個(gè)選項是VTX958的可能性變得越發(fā)渺茫。

       1

       “失敗”的II期臨床

       VTX958之所以被寄予厚望，或者說(shuō)，此前市場(chǎng)之所以相信一個(gè)潛在best-in-class產(chǎn)品的故事，是確有其數據支撐的。

       從選擇性上比較，VTX958好于Sotyktu；從免疫活性方面看，VTX958同樣好過(guò)Sotyktu。此外，VTX958的安全性也表現得更好，給藥頻率更低。這些差異化足以讓外界充滿(mǎn)想象：如果Sotyktu是一款銷(xiāo)售峰值在40億美元的大藥，為什么VTX958不是呢？

       2022年8月，Ventyx報告了VTX958的早期試驗數據。這項I期臨床招募96名健康受試者，VTX958在所有劑量組中均具有良好的耐受性。Sotyktu針對銀屑病的III期研究中測試了每日6mg的劑量。而在I期試驗中，VTX958可達到每天兩次總共350mg的劑量。

       上述結果強化了VTX958的成藥希望。2022年12月，Ventyx完成II期臨床SERENITY PsO Trial的首例患者給藥。這項研究希望招募約200名受試者，通過(guò)16周的治療，以評估VTX958對于中重度斑塊型銀屑病的療效。

       根據Ventyx披露，該研究的主要臨床終點(diǎn)是第16周時(shí)達到PASI-75（銀屑病面積與嚴重性指數評分改善75%以上）的患者比例，次要終點(diǎn)指標包括PASI-90/100（銀屑病面積和嚴重程度指數改善至少90%）、sPGA 0/1（頭皮皮損清除或基本清除）。

       事實(shí)證明，在225mg、300mg兩種高劑量組，VTX958都達到了主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)，并未觀(guān)察到與藥物相關(guān)的嚴重不良事件。然而，這一結果卻與Ventyx內部設定的期待相去甚遠。

       橫向對比Sotyktu的數據——治療16周的PASI-75/90/100指標上，其中一項III期數據分別為58%、36%、42%，另一項III期數據分別為53%、27%、10%——便可以理解Ventyx的憂(yōu)慮。

       盡管VTX958和Sotyktu的療效相當，但對于一個(gè)高度競爭的治療市場(chǎng)，平庸就是原罪。

       隨著(zhù)業(yè)界對銀屑病機制研究的深入，治療手段也持續升級，IL-17抑制劑、IL-12/23抑制劑等特異性強的創(chuàng )新療法持續涌現。IQVIA Forecast Link預測，2020年到2029年，全球銀屑病藥物市場(chǎng)規模將以3%年復合增長(cháng)率的速度擴容，達到335億美元。

       也就是說(shuō)，不單單與Sotyktu相比，VTX958想要脫穎而出，勢必也得趕超其他靶點(diǎn)通路的競品，例如當紅的IL-17抑制劑，這個(gè)細分賽道催生出Cosentyx（諾華）、Taltz（禮來(lái)）這樣的年銷(xiāo)數十億美元的重磅炸 彈。

       VTX958顯然沒(méi)有準備好。鑒于此次失利，Ventyx決定終止該藥正在進(jìn)行中的用于斑塊型銀屑病、銀屑病關(guān)節炎的II期臨床開(kāi)發(fā)。

       這意味著(zhù)，治療克羅恩病的II期臨床將是VTX958僅剩的翻身機會(huì )。截至9月30日，Ventyx的手頭的流動(dòng)資金所剩無(wú)多，現金、現金等價(jià)物和有價(jià)證券余額約為3億美元。而前述臨床的中期療效分析，最早要到2024年第一季度進(jìn)行。

       2

       TYK2，沒(méi)有黑框

       想理解VTX958的野望，我們需要將其放在一個(gè)更大的背景，JAK蛋白家族。

       TYK2是第一個(gè)被描述的JAK家族成員，但大概因為彼時(shí)尚未形成JAK的概念，TYK2的命名并為遵循該家族其他成員的規則（JAK1、JAK2、JAK3）。而在成藥的長(cháng)跑中，TYK2抑制劑也可謂姍姍來(lái)遲。

       2011年，全球首 款JAK1/2抑制劑Jakafi獲得FDA批準，用于治療中?；蚋呶９撬枥w維化患者。此后，憑借先發(fā)優(yōu)勢以及在紅細胞增多癥、移植物抗宿主病等疾病市場(chǎng)的持續滲透，Jakafi的銷(xiāo)售額狂飆突進(jìn)，2022年營(yíng)收近40億美元，領(lǐng)跑JAK抑制劑市場(chǎng)。

       Jakafi的成功，吸引了更多MNC的關(guān)注。緊隨其后，來(lái)自輝瑞、諾華等競品也加入角逐，并將戰場(chǎng)逐步延伸到更多的領(lǐng)域。

       這些重磅炸 彈的成功，很大程度上離不開(kāi)JAK背后的機制廣泛。作為JAK-STAT信號通路的核心，JAK參與了包括干細胞增殖、分化、凋亡以及免疫調節等在內的多種重要生物學(xué)過(guò)程。例如，JAK1主要涉及急性淋巴細胞白血病等方面，JAK2則指向紅細胞增多癥、骨髓纖維化等疾病。

       但問(wèn)題是，這種廣譜性有時(shí)也會(huì )令其畫(huà)地為牢。

       2019年2月和7月，FDA就曾警告稱(chēng)，Xeljanz可能會(huì )增加患者血栓和死亡的風(fēng)險，因此對其說(shuō)明書(shū)加上黑框警告。兩年后，輝瑞一項長(cháng)達6年的研究失敗，FDA又一次強調了該藥“出現嚴重心臟相關(guān)問(wèn)題和癌癥的風(fēng)險增加”。

       實(shí)際上，近年JAK抑制劑都蒙受著(zhù)藥監部門(mén)關(guān)于安全性的詰問(wèn)。2021年9月，FDA甚至給當時(shí)所有用于關(guān)節炎的JAK抑制劑作出黑框警告。

       癥結在于，JAK蛋白家族的成員都有JAK同源結構域（JH），JH1為正常的激酶結構域，JH2被稱(chēng)作偽激酶結構域。大部分的JAK抑制劑都是采用競爭性的策略，搶先結合相關(guān)位點(diǎn)，抑制JAK通路的活化?？捎捎贘H1結構域高度相似，想要做到足夠的選擇性并不容易。

       如果瞄準無(wú)催化活性、但結構上跟JH1類(lèi)似的JH2，是否既可以起到調控效果，又能最大限度控制脫靶風(fēng)險？BMS的策略正是如此。

       基于作用范圍更加聚焦（主要涉及IL-23、IL-17等細胞因子）的TYK2，加上對JH2的靶向，變構抑制劑Sotyktu應運而生。2022年9月，得到FDA批準的Sotyktu成為10年來(lái)首 款銀屑病治療口服藥物——沒(méi)有黑框警告。

       BMS的搶灘成功，進(jìn)一步激發(fā)了業(yè)界對于開(kāi)發(fā)TYK2抑制劑的熱情。同年12月，武田與Nimbus達成40億美元預付款、20億美元里程碑款的合作，引進(jìn)了后者的fast follow競品NDI-034858。

       而作為一家Biotech，Ventyx也當仁不讓。它不想簡(jiǎn)單地做fast follow，它的目標，是要對Sotyktu進(jìn)行超越，從而搶占這個(gè)解決了安全性問(wèn)題的“后JAK”時(shí)代的廣闊市場(chǎng)。

       3

       誰(shuí)是best-in-class？

       盡管Ventyx的嘗試遭遇挫折，但我們卻不能立馬說(shuō)，這種挑戰只是匹夫之勇。需要看的，拿到“首 款TYK2抑制劑”之名的Sotyktu，其實(shí)并不完 美。

       既往研究提示，Sotyktu對JAK1的JH1選擇性很好，不過(guò)，它卻仍會(huì )與JAK1的JH2結合。也就是說(shuō)，Sotyktu并沒(méi)有完全避免掉誤傷的風(fēng)險，代入到其他類(lèi)型的JAK抑制劑歷史，便可以預期，日后一旦被打上安全性問(wèn)題的標簽，Sotyktu的日子便不太好過(guò)。

       VTX958至少在這個(gè)層面上，確實(shí)表現出過(guò)比Sotyktu更優(yōu)的選擇性潛力。與之相似的，還有如今歸入武田旗下的TAK-279。

       在此之前，TAK-279最初的研發(fā)者Nimbus，首先找到的是針對TYK2 JH1的抑制劑。根據該團隊的說(shuō)法，這個(gè)分子對JAK2具有高度選擇性，對JAK1和JAK3具有中等選擇性。然而，BMS發(fā)表的一項研究，證實(shí)了通過(guò)靶向變構位點(diǎn)（JH2）來(lái)設計高選擇性的TYK2抑制劑，于是Nimbus決定轉頭研究與TYK2 JH2選擇性結合、干擾激酶活性的變構抑制劑。

       Nimbus稱(chēng)，基于結構，該公司利用一個(gè)殘基的差異，消除了分子對JAK1 JH2的結合?？蛇@種設計是否能真正轉化成臨床優(yōu)勢，還有待更多驗證。

       來(lái)自VTX958的經(jīng)歷，或許是一個(gè)警示。通過(guò)構象優(yōu)化，VTX958的選擇性比Sotyktu高得多，卻未能通過(guò)II期臨床的檢驗。如果說(shuō)是試驗設計問(wèn)題，那么TAK-279的回旋余地更大。反之，當VTX958的破產(chǎn)被指向變構設計方案的有效性，武田就得考慮做更多的早期研究。

       至少目前，TAK-279牢牢占據著(zhù)fast follow的第一梯隊，尚未出局就代表著(zhù)反超的資本與希望。

       此外，在TYK2變構抑制劑的探索上，另一家Biotech Alumis，開(kāi)發(fā)了一款名為ESK-001的在研藥物。2022年9月，ESK-001進(jìn)入II期臨床Stride研究。

       中國也有幾家藥企的等候選管線(xiàn)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)。其中，BGB-23339是百濟神州儲備的TYK2變構抑制劑。2021年11月，百濟神州啟動(dòng)了相關(guān)I期臨床，依照臨床方案，這次試驗將在澳大利亞、中國招募至多115名健康受試者。BGB-23339作為早期研發(fā)項目，還出現在百濟神州新近的公告里。

       另一家受到關(guān)注的中國B(niǎo)iotech是諾誠健華。該公司披露的TYK2變構抑制劑包括ICP-332、ICP-488，分別處在II期和I期臨床。

       當然，也并非所有藥企都只盯著(zhù)TYK2。例如輝瑞，就嘗試開(kāi)發(fā)雙靶點(diǎn)抑制劑，來(lái)提高藥物療效。

       2022年6月，輝瑞和Roivant共同成立了專(zhuān)注于自身免疫療法的Priovant。這家新公司從輝瑞繼承了兩款TYK2抑制劑，其中之一便是靶向TYK2和JAK1的brepocitinib。

       目前，brepocitinib正在10余項I期和II期試驗中進(jìn)行評估。其中，針對銀屑病關(guān)節炎、斑塊狀銀屑病、潰瘍性結腸炎、斑禿和化膿性汗腺炎的5項II期研究，均產(chǎn)生了具有統計意義和臨床意義的結果。

       值得注意的是，現有的資料顯示，brepocitinib并未和已獲批的JAK抑制劑拉開(kāi)差距。雙靶點(diǎn)給該藥帶來(lái)更好療效的同時(shí)，似乎也保留了其他JAK亞型抑制劑的安全性風(fēng)險。

       到今年3月，Biohaven宣布，以1000萬(wàn)美元現金預付款和1000萬(wàn)美元的Biohaven股權，以及總計高達9.5億美元的開(kāi)發(fā)和商業(yè)里程碑費用，從高光制藥獲得BHV-8000除中國外的全球獨家許可。這款TYK2/JAK1抑制劑，擬用于神經(jīng)退行性和神經(jīng)炎癥性疾病。臨床試驗中，BHV-8000表現出對兩個(gè)靶點(diǎn)的高度選擇性。

       VTX958的滑鐵盧固然令人咋舌，但回顧JAK抑制劑近30年的發(fā)展史，這也不過(guò)是一個(gè)短暫的波折。重要的是，后來(lái)者如何從中有所啟發(fā)。所謂best-in-class藥物，是在試過(guò)盡可能多的錯誤后，我們才有望獲得的結果。