2023年見(jiàn)證了CDER批準的55款新分子實(shí)體新藥和新生物制劑，以及眾多里程碑事件。
例如第一款非共價(jià)BTK(布魯頓酪氨酸激酶)抑制劑Jaypirca(pirtobrutinib)、第一款弗里德賴(lài)希共濟失調藥物Skyclarys(Omaveloxolone)、第一款CGRP受體拮抗劑鼻噴霧劑偏頭痛藥物Zavzpret(Zavegepant)、第一款雷特綜合征藥物Daybue(Trofinetide)、第一個(gè)針對肌萎縮側索硬化癥(ALS)遺傳原因的療法Qalsody(Tofersen)、第一款治療產(chǎn)后抑郁癥口服藥Zurzuvae(Zuranolone)、第一個(gè)進(jìn)行性骨化性纖維發(fā)育不良的藥物Sohonos(Palovarotene)、首 個(gè)兒童和成人 Chaple 病療法Veopoz(pozelimab-bbfg)、第一個(gè)治療貧血骨髓纖維化的藥物Ojjaara(Momelotinib)、第一個(gè)硬纖維瘤藥物Ogsiveo(nirogacestat)以及首 款遺傳性轉甲狀腺素蛋白介導的淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病療法Wainua (Eplontersen)。
1992年開(kāi)始的《處方藥使用者付費法案》(The Prescription Drug User Fee Act ~ PDUFA)，被業(yè)界稱(chēng)之為“美國現代新藥審評的基石”，開(kāi)創(chuàng )了新藥審評審批的新紀元，且直至今日，仍在更新使用當中。在醫藥領(lǐng)域這個(gè)“茍日新，日日新，又日新”的環(huán)境中，創(chuàng )新和突破是永恒的主題。2024年第一季度就將見(jiàn)證諸多關(guān)鍵臨床結果。
01
VX-548：手術(shù)后急性疼痛鎮痛藥
2023年 12 月，Vertex Pharmaceuticals 公布了一項中期臨床試驗的結果，非阿 片類(lèi)藥物VX-548（圖1）針對患有疼痛的糖尿病周?chē)窠?jīng)病變 (DPN) 患者的劑量范圍研究達到了主要終點(diǎn)，而且沒(méi)有阿 片類(lèi)藥物的成癮潛力。2024年第一季度，Vertex將公布VX-548 在手術(shù)后急性疼痛患者中的 3 期研究結果。
圖1. VX-548化學(xué)結構
VX-548 是一種小分子，可以阻斷 NaV 1.8 鈉通道，這種鈉通道只存在于痛覺(jué)神經(jīng)元上，幾乎在其他地方找不到。由于 NaV 1.8 不存在于大腦中，因此該藥物不具有阿 片類(lèi)藥物的成癮潛力。
VX-548 是 Vertex 研究管線(xiàn)中最重要、也是最受關(guān)注的候選藥物。疼痛是一種既嚴重又常見(jiàn)的適應癥。據美國疾病控制與預防中心稱(chēng)，慢性疼痛是全球殘疾的主要原因，到 2021 年，五分之一的美國成年人將受到慢性疼痛的影響。分析師認為，VX-548 如果被批準用于急性和慢性疼痛，可能會(huì )成為未來(lái)的重磅炸 彈，為Vertex帶來(lái)數十億美元的收入。
02
Vutrisiran：罕見(jiàn)性心臟病變ATTR-CM藥物
Alnylam Pharmaceuticals 的ATTR-CM（Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy，轉甲狀腺素淀粉樣心肌?。┧幬飗utrisiran的3期讀數也將在2024年第一季度完成。
ATTR-CM是一種罕見(jiàn)的心臟病變，它屬于淀粉樣蛋白沉積病的一種。這類(lèi)疾病的特點(diǎn)是轉甲狀腺素蛋白（TTR）在組織中的異常折疊并沉積，形成淀粉樣物質(zhì)，導致心肌受損，并最終導致心力衰竭。
vutrisiran屬于RNA 干擾藥物，目前正處于III期研究HELIOS-B，其研究結果即將公布。分析師估算，2023年ATTR-CM的市場(chǎng)規模大概在16.9億美元左右，且將以復合年增長(cháng)率31.1%速度發(fā)展到2030年。
Vutrisiran已于 2022 年 6 月在美國批準用于成人遺傳性轉甲狀腺素蛋白介導淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病(hATTR-PN，Hereditary Transthyretin Amyloidosis Polyneuropathy)，其商品名為Amvuttra (圖2)。
圖2. Amvutta (Vutrisiran)
（圖源：Clinical Trials Arena）
03
Nuplazid：精神分裂癥藥物
Nuplazid （Pimavanserin，圖3）是Acadia Pharmaceuticals研發(fā)的一種治療帕金森病精神?。≒arkinson's Disease Psychosis）的抗精神病小分子藥物。目前正在一項III期研究ADVANCE-2中，針對精神分裂癥的負性癥狀，社交和情感退縮。社交和情感退縮是精神分裂癥負性癥狀的一部分，通常表現為患者對社交活動(dòng)的減少，情感反應的降低，以及對周?chē)h(huán)境的冷漠。具體的負性癥狀還包括言語(yǔ)貧乏、動(dòng)機減退、注意力不集中等。這些癥狀與正性癥狀（例如幻覺(jué)、妄想）形成對比，但在患者中的表現因人而異。
圖3. Pimavanserin化學(xué)結構
Nuplazid是一種非典型抗精神病藥，已于2016年被FDA批準用于治療帕金森病精神病，并且還正在研究用于治療阿爾茨海默病精神病、精神分裂癥、激越和重度抑郁癥。與其他抗精神病藥不同，Nuplazid不是多巴胺受體拮抗劑。Nuplazid對于精神分裂癥的負性癥狀的開(kāi)發(fā)，將對這一存在巨大未滿(mǎn)足的領(lǐng)域產(chǎn)生重要影響。
04
Caplyta：重度抑郁癥藥物
Intra-Cellular Therapies 針對重度抑郁癥的附加治療的藥物Caplyta（Lumateperone，圖4）處于III期研究，將于2024年第一季度讀數。
圖4. Lumateperone化學(xué)結構
Caplyta是丁酰苯類(lèi)非典型抗精神病藥物，此前已被批準作為單一療法或輔助療法，用于治療精神分裂癥（2019年）和雙相抑郁癥（2021年）患者。由 Intra-Cellular Therapies 從BMS購買(mǎi)并開(kāi)發(fā)。
全世界有近 3 億人被診斷患有抑郁癥。大多數病例正在接受心理治療，只有在一些嚴重的病例中才會(huì )開(kāi)抗抑郁藥物。重度抑郁癥擁有巨大的市場(chǎng)價(jià)值，預計2024年的市場(chǎng)規模為226億美元，到2028年的年復合增長(cháng)率約為0.92%，并于2028年達到235億美元的規模。美國為最大市場(chǎng)，2024年規模預計達到63億美元。中國排在美國之后，是抑郁癥第二高發(fā)國家，之后是加拿大、日本和德國。
05
Tiragolumab：肺癌藥物（羅氏）
羅氏的抗 TIGIT 免疫療法 tiragolumab針對小細胞肺癌 (NSCLC) 的3期試驗SKYSCRAPER-01的第二次中期分析沒(méi)有能夠達到無(wú)進(jìn)展生存期的主要臨床終點(diǎn)。這款引人關(guān)注的藥物的最終命運，將在2024年第一季度總體生存期讀數之后揭曉。
06
GLP-1藥物的標簽擴展
GLP-1藥物在2型糖尿病和肥胖癥領(lǐng)域已經(jīng)展現出了令人信服的效力，但GLP-1藥物能夠繼續擴展它們的適應癥范圍，將取決于一系列關(guān)鍵臨床的結果。
首先是禮來(lái)的tirzepatide（圖5）在代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH, Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，此前被稱(chēng)作非酒精性脂肪性肝炎, nonalcoholic steatohepatitis, NASH）以及睡眠呼吸暫停。
此外，諾和諾德正在開(kāi)展semaglutide（圖5）治療心力衰竭和外周動(dòng)脈疾病患者的研究。這些研究的結果將決定這些藥物究竟還有多大的拓展空間。
圖5. Semaglutide（上）和tirzepatide（下）化學(xué)結構
除了上述六項關(guān)鍵三期試驗讀數之外，FDA還在2024年第一季度有多項PDUFA到期（表1）。
表1. 2024年第一季度FDA審批項目
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