在醫藥領(lǐng)域這個(gè)“茍日新，日日新，又日新”的環(huán)境中，創(chuàng )新和突破是永恒的主題。

       2024年1月5日，FDA批準Zelsuvmi?（Berdazimer外用凝膠，10.3%），用于治療成人和一歲及以上小兒的傳染性軟疣，成為首 個(gè)全球治療軟疣感染的新型藥物，也是治療這種具高度傳染性的病毒性皮膚感染的首 個(gè)局部使用處方藥。

       那么2024年FDA還有望批準哪些藥物呢？

       注：1992年開(kāi)始的《處方藥使用者付費法案》(The Prescription Drug User Fee Act ~ PDUFA)，被業(yè)界稱(chēng)之為“美國現代新藥審評的基石”，開(kāi)創(chuàng )了新藥審評審批的新紀元，且直至今日，仍在更新使用當中。

       01

       Zolbetuximab

       原PDUFA日期：2024.01.12

       Zolbetuximab是由德國生物技術(shù)公司Ganymed公司開(kāi)發(fā)的一款靶向CLDN18.2蛋白的具有人類(lèi)IgG1恒定區的小鼠嵌合單抗藥物。

       2016年10月，安斯泰來(lái)以14億美元收購Ganymed，將Zolbetuximab收入囊中。

       CLDN18.2在很多癌癥中過(guò)表達，尤其是胃癌，HER2在胃癌患者中的陽(yáng)性率不到20%，而CLDN18.2在相關(guān)癌癥中的陽(yáng)性率超過(guò)50%，成為胃癌領(lǐng)域熱門(mén)靶點(diǎn)。

       目前尚無(wú)CLDN18.2靶向藥獲批上市，此前，Zolbetuximab一直是CLDN18.2靶向藥的領(lǐng)頭羊，2023年7月份，安斯泰來(lái)向FDA遞交了Zolbetuximab的新藥上市申請（NDA），并且獲FDA優(yōu)先審評資格，處方藥使用者付費法案（PDUFA）日期為2024年1月12日。

       然而，2024年1月9日，安斯泰來(lái)宣布了FDA于1月4日發(fā)布的一份完整的回復函：FDA表示無(wú)法在2024年1月12日PDUFA行動(dòng)日期之前批準BLA，原因是第三方生產(chǎn)工廠(chǎng)存在未解決缺陷[1]。

       這一黑天鵝事件耽誤了zolbetuximab成為首 款上市的靶向CLDN18.2 的胃癌藥，使其獨占市場(chǎng)的時(shí)間越來(lái)越少。

       畢竟除了zolbetuximab，臨床上還有很多在研的CLDN18.2靶向藥，如創(chuàng )勝集團的osemitamab和奧賽康的ASKB589等。

       不過(guò)，好消息的是FDA尚未對zolbetuximab的臨床數據（包括療效或安全性）提出任何擔憂(yōu)，也沒(méi)有要求進(jìn)行額外的臨床研究。

       而且安斯泰來(lái)正在與FDA和第三方制造商密切合作，以制定時(shí)間表，以快速解決該機構的反饋。相信zolbetuximab今年還是有很大希望被FDA獲批上市。

       Zolbetuximab在國內的上市申請已于2023年8月1日獲得受理，用于治療胃癌及胃食管交界處（GEJ）腺癌，成為中國首 個(gè)上市申請的CLDN18.2單抗。

       02

       Lifileucel

       PDUFA日期：2024.02.24

       Lifileucel是由Iovance Biotherapeutics研發(fā)的一種TIL（Tumor Infiltrating Lymphocyte Cell，腫瘤浸潤淋巴細胞）療法，正在臨床上開(kāi)展多項單藥或者組合療法，用于治療在既往抗 PD-1/L1 治療和靶向治療（如適用）期間或之后進(jìn)展的晚期黑色素瘤患者（圖1）。

       圖1. Lifileucel的開(kāi)發(fā)進(jìn)展

       TIL 療法屬于免疫細胞療法，是由CD8+T細胞、CD4+T細胞、B細胞、NK細胞與γδT細胞等組成的異質(zhì)性細胞群體，主要通過(guò)細胞毒性CD8+T細胞對腫瘤細胞進(jìn)行直接殺傷。

       TIL細胞療法技術(shù)流程是將腫瘤組織中的T細胞分離出，在體外進(jìn)行刺激擴增后，回輸到患者體內，從而擴大免疫應答，治療原發(fā)或繼發(fā)腫瘤。

       2023年3月24日，Iovance宣布Lifileucel已成功完成其滾動(dòng)上市申請提交工作，PDUFA日期為2023年9月11日。

       然而2023年9月份，FDA 表示他們沒(méi)有足夠的資源在計劃于2023年9月11日舉行的周期后期審查會(huì )議之前審查最近對Lifileucel正在進(jìn)行的BLA審查的信息請求的回應。

       FDA將PDUFA日期延長(cháng)至2024年2月24日，但同意與Iovance合作，加快剩余的審查，以獲得可能更早的批準日期，如果獲得批準，Lifileucel將成為第一個(gè)也是唯一一個(gè)針對晚期黑色素瘤患者的TIL療法，也是第一個(gè)針對實(shí)體瘤癌癥的一次性細胞療法[2]。

       此前，FDA 已于2023年5月在將lifileucel納入優(yōu)先審評，而且也授予 lifileucel 用于晚期黑色素瘤的再生醫學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）稱(chēng)號。此次PDUFA 日期的延長(cháng)不會(huì )影響優(yōu)先審查狀態(tài)或 RMAT 指定。

       在2023年的ESMO大會(huì )上，Lifileucel帶來(lái)了治療晚期粘膜黑色素瘤患者積極的臨床結果：獨立審查委員會(huì )（IRC）使用RECIST v1.1評估的ORR為50%（95% CI：21%–79%）。在中位研究隨訪(fǎng)35.7個(gè)月時(shí)，未達到（NR）中位緩解持續時(shí)間（DOR），中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為NR（95%CI：1.4個(gè)月–NR），中位總生存期（OS）為19.4個(gè)月（95%CI：7.9個(gè)月–NR）。治療中出現的不良事件（TEAE）與淋巴細胞清除化療和白細胞介素-2 （IL-2） 的已知安全性一致[3]。

       03

       Roluperidone

       PDUFA日期：2024.02.26

       Roluperidone是由Minerva Neurosciences從三菱制藥獲得全球開(kāi)發(fā)權益的一種可以阻斷血清素、sigma 和α腎上腺素能受體的藥物，Roluperidone旨在避免直接阻斷多巴胺能受體（第一代和第二代抗精神病藥的關(guān)鍵藥理學(xué)靶點(diǎn)），同時(shí)保持對5-HT2A 的特定亞型血清素受體（第二代抗精神病藥的另一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)）以及其他藥理學(xué)靶點(diǎn)（sigma2 和腎上腺素能-α1A）的阻斷，用于治療精神分裂癥患者陰性癥狀[4]。

       精神分裂癥是一種慢性、嚴重和使人衰弱的精神疾病，其特征是思維、感知、情緒、語(yǔ)言、自我意識和行為的扭曲。精神分裂癥影響著(zhù)全世界2000萬(wàn)人。

       陰性癥狀會(huì )使精神分裂癥患者變得對任何事情不感興趣或無(wú)法完成任務(wù)或感到快樂(lè )。陰性癥狀的特征有五種結構：遲鈍的情感、失語(yǔ)癥、失語(yǔ)癥、快感缺乏和不合群。

       陰性癥狀是精神分裂癥患者功能不良的主要原因，也可能是超高危青少年可能發(fā)展為全面精神分裂癥的主要原因之一。目前，美國尚無(wú)批準治療精神分裂癥陰性癥狀的治療方法。

       2022年8月份，Minerva首次向FDA提交Roluperidone用于治療精神分裂癥患者陰性癥狀的NDA。

       此次NDA申請得到了兩項針對中度至重度精神分裂癥陰性癥狀和穩定陽(yáng)性癥狀患者的后期對照研究的結果（研究MIN-101C03和MIN-101C07）的支持[5]。

       MIN-101C03 研究結果顯示：治療 12 周后，Roluperidone在減輕精神分裂癥的陰性癥狀方面優(yōu)于安慰劑。在主要療效分析中，根據PANSS 五角結構模型陰性評分（PSM）測量（p ≤ 0.0036），64 mg Roluperidone導致精神分裂癥陰性癥狀在統計學(xué)上顯著(zhù)減少。

       對PANSS Marder陰性癥狀因子評分（NSFS）從基線(xiàn)到第 12 周的變化的事后分析也表明，與安慰劑相比，64 mg Roluperidone組具有統計學(xué)意義差異 （p ≤ 0.001）（圖2）。

       在雙盲（DB）期 12 周后，與安慰劑相比，64 mg Roluperidone在多項次要/探索性療效分析中也觀(guān)察到統計學(xué)上的顯著(zhù)改善。在 24 周開(kāi)放標簽（OL）期間，NSFS 也得到了進(jìn)一步的改善。MIN-101C07研究也證明了Roluperidone優(yōu)于安慰劑[6]。

       圖2. Roluperidone治療效果

       然而2022年10月份，Minerva表示公司收到FDA拒絕Roluperidone的NDA。FDA表示，Minerva可以要求召開(kāi)A類(lèi)會(huì )議，討論拒絕提交信函的內容[7]。

       2023年5月10日，Minerva更新了Roluperidone的NDA近況，表示FDA于2023年5月8日重新接受了Roluperidone的NDA，FDA 已將PDUFA的目標日期定為2024年2月26日[9]。如果獲得批準，Roluperidone可能是一個(gè)重要的新選擇，可以解決精神分裂癥患者群體面臨的嚴重未滿(mǎn)足需求，這些患者的陰性癥狀是殘疾的主要來(lái)源，并對他們的日常生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。

       04

       Resmetirom

       PDUFA日期：2024.03.14

       Resmetirom是由Madrigal Pharmaceuticals研發(fā)的每日一次的口服甲狀腺激素β 受體（THR-β）選擇性激動(dòng)劑，用于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

       甲狀腺激素通過(guò)激活肝細胞中的β受體，在影響一系列健康參數的肝功能中起著(zhù)核心作用。

       甲狀腺激素信號轉導障礙會(huì )加重肝臟脂毒性，導致非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）進(jìn)展為NASH并伴有肝纖維化。在人NASH中，肝臟具有低THR-β活性，加劇了線(xiàn)粒體功能障礙，脂肪毒性和纖維化。

       研究發(fā)現THR-β激動(dòng)劑顯示出減少炎癥性肝脂肪和纖維化的潛力，同時(shí)降低膽固醇和其他致動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)。

       Madrigal目前正在進(jìn)行四項3期臨床試驗，以評估Resmetirom治療NASH的安全性和有效性：MAESTRO-NASH、MAESTRO-NAFLD-1、MAESTRO-NAFLD-OLE 和 MAESTRO-NASH-OUTCOMES[8]。

       2023年4月18日，Madrigal宣布Resmetirom獲得FDA的突破性療法認定，用于治療伴有肝纖維化的NASH患者。公司還宣布，3期MAESTRO-NASH活檢試驗已完成入組[9]。

       Madrigal在2023年7月完成向美國FDA滾動(dòng)提交Resmetirom的NDA，用于治療伴肝纖維化的NASH成人患者，2023年9月13日，Madrigal宣布FDA已接受Resmetirom用于治療患有肝纖維化的成年NASH患者的NDA請審查。FDA已授予優(yōu)先審查， PDUFA是2024年3月14日[10]。

       2023年11月10日，Madrigal Pharmaceuticals公布了resmetirom的3期MAESTRO-NASH試驗的新數據：絕大多數（>70%）接受resmetirom 100mg治療的患者的MRI-PDFF減少了≥30%，達到了試驗的主要肝活檢終點(diǎn)和降低低密度脂蛋白膽固醇的關(guān)鍵次要終點(diǎn)，證明了Resmetirom對肝臟健康非侵入性措施的廣泛治療效果[11]。

       05

       Sotatercept

       PDUFA日期：2024.03.26

       Sotatercept是由Acceleron公司原研的一款潛在“First-in-class“的IIA型激活素受體（ACVR2A）融合蛋白，由人Activin受體IIA的胞外結構域與IgG1的Fc結構域融合而成，阻斷激活素與細胞膜上的受體結合，從而降低激活素介導的信號傳導。

       2021年9月，默沙東以115億美元收購Acceleron，獲得了新批準上市的貧血藥物Reblozyl和在研肺動(dòng)脈高壓藥物sotatercept。

       早在2020年4月份，Acceleron獲得FDA突破性療法認定，用于治療肺動(dòng)脈高壓（PAH），成為首 款獲得突破性療法認定的PAH在研療法[12]。

       2023年8月1日，默沙東在發(fā)布2023年上半年的財務(wù)報告時(shí)表示，已向FDA遞交Sotatercept用于治療PAH生物制品許可申請（BLA）。

       PAH是一種罕見(jiàn)的、進(jìn)行性的、危及生命的血管疾病，其特征是肺小動(dòng)脈收縮和肺循環(huán)血壓升高。美國約有 40,000人患有 PAH。對于許多患者來(lái)說(shuō)，這種疾病進(jìn)展迅速。PAH會(huì )對心臟造成嚴重壓力，導致體力活動(dòng)受限、心力衰竭和預期壽命縮短。PAH患者的5年死亡率約為43%。

       2023年9月28日，默沙東公司宣布FDA已接受Sotatercept用于治療PAH成人患者的BLA的優(yōu)先審評，FDA 將PDUFA定為 2024年3月26日[13]。

       此次優(yōu)先審評基于 3 期 STELLAR 試驗的數據：sotatercept 在在6分鐘步行距離（6MWD）方面和9項次要結局指標中的8項顯示出具有統計學(xué)意義和臨床意義的改善（圖3）[14]。

       圖3. 第24周6 鐘步行距離的變化

       06

       Vadadustat

       PDUFA日期：2024.03.27

       Vadadustat是由大冢制藥研發(fā)的一種口服缺氧誘導因子脯氨酰羥化酶（HIF-PH）抑制劑，已于2020年6月在日本獲得批準，用于成人患者治療慢性腎臟?。–KD）相關(guān)貧血。

       HIF-PHI 旨在模擬人體對較低氧氣水平的反應，例如當一個(gè)人處于高海拔地區時(shí)身體通過(guò)增加HIF的可用性來(lái)自然地對較低的氧氣水平做出反應，HIF是一種協(xié)調促紅細胞生成素合成和調節鐵代謝的基因表達的蛋白質(zhì)。

       抑制HIF-PH可導致紅細胞生成增加并改善向組織的氧氣輸送。HIF的發(fā)現為幫助理解氧傳感在許多疾病中的核心作用奠定了基礎，包括CKD引起的貧血。

       早在2021年，新英格蘭醫學(xué)雜志上發(fā)布了關(guān)于Vadadustat治療慢性腎臟?。–KD）和透析患者腎性貧血的研究結果：在兩項針對透析依賴(lài)性慢性腎臟?。↖NNO2VATE）患者的隨機（1：1）、全球、3 期、開(kāi)放標簽、申辦者盲法、平行組、主動(dòng)對照非劣效性試驗中，vadadustat 在心血管安全性和血液學(xué)療效方面不劣于達依泊汀α。

       2023年9月29日，Sarnak 等人在腎病透析移植（NDT）雜志發(fā)布了Vadadustat相關(guān)研究的最新進(jìn)展。

       研究結果顯示：在接受腹膜透析的患者中，初次評估期間血紅蛋白濃度平均變化的差異為 -0.10 g/dL（95% CI -0.33,0.12）。Vadadustat和達依泊汀α組治療中出現的不良事件的發(fā)生率（TEAE）分別為88.2%和95.5%，嚴重TEAE 分別為52.6%和73.2%（圖4）[15]。

       研究結果表明在3期INNO2VATE試驗中接受腹膜透析的患者亞組中，vadadustat的安全性和有效性與達依泊汀α相似。

       圖4. 3期INNO2VATE試驗結果

       2021年3月，Akebia向FDA提交了Vadadustat的NDA，然而2022年3月29日，FDA拒絕了Vadadustat的NDA。

       2023年10月份，Akebia 向FDA重新提交了Vadadustat的NDA，用于治療接受透析的成年患者CKD引起的貧血，FDA 將PDUFA定為2024年3月27 日[16]。

       07

       Donanemab

       Donanemab是由禮來(lái)研發(fā)的一款Ab單抗藥物，用于治療阿爾茲海默癥。阿爾茲海默癥發(fā)病機制不明，其中Aβ的生成、清除失衡和Tau蛋白過(guò)度磷酸化導致炎癥反應、神經(jīng)元死亡等一系列病理過(guò)程是目前比較公認的AD發(fā)病機制。

       2023年7月6日，衛材/Biogen的Lecanemab獲得了FDA完全批準，成為了20年來(lái)首 款獲得FDA完全批準的AD新療法，開(kāi)啟了其真正的商業(yè)化道路。

       相對于Lecanemab，Donanemab的優(yōu)勢是注射間隔更長(cháng)，每四周注射一次，Lecanemab是兩周一次注射，患者負擔更大，是顯著(zhù)劣勢。

       2022年，禮來(lái)向FDA提交了Donanemab的NDA，然而2023年1月19日， FDA拒絕了donanemab用于治療早期癥狀性阿爾茨海默病的加速批準，原因是提交材料中提供的藥物暴露數據至少12個(gè)月的患者數量有限。沒(méi)有發(fā)現申請中的其他缺陷。

       隨后2023年7月份，禮來(lái)公布了donanemab在3期TRAILBLAZER-ALZ 2臨床試驗中取得積極結果：1. Donanemab顯著(zhù)減緩了淀粉樣蛋白陽(yáng)性早期癥狀性阿爾茨海默病患者的認知和功能下降，降低了疾病進(jìn)展的風(fēng)險；2. 近一半接受Donanemab治療的疾病早期受試者在1年時(shí)沒(méi)有臨床進(jìn)展；3. 其他亞群分析顯示，那些處于疾病早期階段的研究參與者有更大的益處，與安慰劑相比，下降速度減緩了60%；4.在試驗過(guò)程中，盡管許多受試者在6個(gè)月或12個(gè)月時(shí)完成了療程，但相對于安慰劑，治療效果繼續增加，支持有限時(shí)間的給藥[17]。

       禮來(lái)將該試驗結果作為補充材料繼續向FDA提交了Donanemab的NDA，2024年Donanemab有望獲FDA批準上市。

       2023年10月31日，Donanemab在國內的上市申請已被CDE正式接受。此前，NMPA對Donanemab給予了突破性治療藥物認定，用于治療早期阿爾茨海默病，包括阿爾茨海默病引發(fā)的輕度認知障礙和輕度阿爾茨海默病。

       08

       Tovorafenib

       PDUFA日期：2024.04.30

       Tovorafenib是由Day One Biopharmaceuticals公司開(kāi)發(fā)的一種口服、腦穿透性pan-RAF激酶抑制劑，能夠抑制野生型和某些突變形式的BRAF、CRAF和ARAF蛋白激酶。

       2023年10月30日，Day One宣布FDA接受Tovorafenib用于復發(fā)或進(jìn)展性小兒低級別膠質(zhì)瘤（pLGG）的新藥上市申請并獲得優(yōu)先審評，PDUFA目標行動(dòng)日期為2024年4月30日。

       該NDA基于一項開(kāi)放標簽的關(guān)鍵性2期試驗的結果，該試驗評估Tovorafenib作為6個(gè)月至25歲復發(fā)或進(jìn)展性pLGG患者每周一次的單藥治療。

       2023年11月，Tovorafenib的這項臨床2期（FIREFLY-1）試驗結果被發(fā)表在Nature Medicine 上，研究結果顯示Tovorafenib可能是治療攜帶BRAF突變的復發(fā)/難治性?xún)和图墑e膠質(zhì)瘤的有效療法，為治療兒童低級別膠質(zhì)瘤帶來(lái)新希望 [18]。

       研究結果顯示：根據獨立審查評估，在神經(jīng)腫瘤學(xué)高級別膠質(zhì)瘤（RANO-HGG）患者中，總體緩解率（ORR）為67%，達到第1組預先設定的主要終點(diǎn)，中位緩解持續時(shí)間（DOR）為 16.6 個(gè)月，和中位時(shí)間緩解（TTR）為3.0個(gè)月（次要終點(diǎn)）（圖5）。

       圖5. RANO-HGG患者中療效

       在小兒神經(jīng)腫瘤學(xué)低級別膠質(zhì)瘤（RAPNO）患者中，ORR為51%，中位DOR為13.8個(gè)月，中位TTR為5.3個(gè)月（圖6）。

       圖6. RAPNO患者中療效

       09

       Imetelstat

       PDUFA日期：2024.06.16

       Imetelstat是由Geron Corporation研發(fā)的“First-in-Class”的端粒酶抑制劑, 用于治療低危骨髓增生異常綜合征（MDS）患者的輸血依賴(lài)性貧血。

       2023年6月份，Geron 向FDA提交了Imetelstat的NDA，隨后8月21日，Geron宣布FDA已接受Imetelstat的NDA，將PDUFA日期定為2024年6月16日。

       此次NDA基于3期IMerge試驗的結果，其中imetelstat組的8周輸血獨立性（TI）的主要終點(diǎn)顯著(zhù)高于安慰劑組（p<0.001），imetelstat 8周TI應答者的中位TI持續時(shí)間接近一年，與安慰劑患者相比，imetelstat治療患者的平均血紅蛋白水平隨時(shí)間顯著(zhù)增加（p<0.001）[19]。

       Bruedigam等人在Nature Cancer上報道了imetelstat在一項針對患者來(lái)源的異種移植物的隨機 II 期樣臨床前試驗結果，imetelstat 可有效減輕急性髓系白血?。ˋML）負荷，并優(yōu)先靶向含有突變 NRAS 和氧化應激相關(guān)基因表達特征的亞組[20]。

       10

       Patritumab deruxtecan

       PDUFA日期：2024.06.26

       Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）是由第一三共原研的一款靶向HER3的ADC藥物，通過(guò)馬來(lái)酰亞胺-GGFG接頭將HER3單抗patritumab與拓撲異構酶I抑制劑deruxtecan連接而得（圖7）。

       圖7. Patritumab deruxtecan的結構

       2023年10月20日，默沙東與第一三共就包括patritumab deruxtecan在內的三款ADC藥物達成了高達220億美元的合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化這些產(chǎn)品。

       2023年12月22日，第一三共和默沙東共同宣布patritumab deruxtecan的BLA獲FDA受理并予以?xún)?yōu)先審評，適應癥為既往至少接受過(guò)兩種系統治療的EGFR突變型局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），成為首 款申報上市的HER3 ADC，PDUFA日期為2024年6月26日。

       BLA基于HERTHENA-Lung01關(guān)鍵性2期試驗的主要結果和IASLC 2023世界肺癌大會(huì )（#WCLC23）上公布的數據結果，這些結果同時(shí)發(fā)表在《臨床腫瘤學(xué)雜志》上。

       HERTHENA-Lung01研究結果顯示：在EGFR TKI和鉑類(lèi)化療后疾病進(jìn)展的225例EGFR突變局部晚期或轉移性NSCLC患者中patritumab deruxtecan治療的客觀(guān)緩解率（ORR）為29.8%（95%CI：23.9-36.2），包括1例完全緩解和66例部分緩解。中位緩解持續時(shí)間為6.4個(gè)月（95%CI：4.9-7.8）[21]。