11月28日晚，FDA宣布其正在調查靶向BCMA或靶向CD19的自體CAR-T存在的T細胞惡性腫瘤風(fēng)險。
本次調查源于近日FDA收到關(guān)于接受靶向BCMA或CD19自體CAR-T治療的患者出現T細胞惡性腫瘤（包括嵌合抗原受體CAR陽(yáng)性淋巴瘤）的報告，報告不良事件數據源來(lái)自在研臨床和/或上市后隨訪(fǎng)。
要知道，目前全球已獲批9款自體CAR-T產(chǎn)品，其中在美國獲批6款，均為靶向BCMA或CD19，所以這項調查涵蓋了所有美國已上市的自體CAR-T產(chǎn)品。
（圖源：免疫管家）
FDA已經(jīng)確定，T細胞惡性腫瘤風(fēng)險適用于所有已批準的靶向BCMA或CD19的自體CAR-T產(chǎn)品，因為接受過(guò)多種同類(lèi)產(chǎn)品治療的患者都曾發(fā)生過(guò)T細胞惡性腫瘤。
01
潛在T細胞惡性腫瘤出現的可能原因？
CAR-T治療的不良種類(lèi)相對較多，包括細胞因子釋放綜合癥（CRS）、免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合癥（ICANS）、脫靶效應、腫瘤溶解綜合征（TLS）和B細胞發(fā)育不良等。
其中，細胞因子風(fēng)暴（CRS）是CAR-T治療中不可避免的頭號治療風(fēng)險，另外脫靶效應、神經(jīng)毒性亦是最為常見(jiàn)和棘手的安全性問(wèn)題，三大副作用均有較高致死風(fēng)險。
盡管現有獲批部分產(chǎn)品對CRS、神經(jīng)毒性等不良反應進(jìn)行了一定的控制，T細胞惡性腫瘤等新的潛在相關(guān)重大副作用出現，無(wú)疑給CAR-T的行業(yè)前景覆上了一層陰霾。
從FDA的發(fā)文來(lái)看，預計患者T細胞惡性腫瘤大概率更多發(fā)生在上市后隨訪(fǎng)檢測的報告中。
那么，T細胞惡性腫瘤這類(lèi)的副作用，為何會(huì )在自體CAR-T產(chǎn)品中出現？目前尚無(wú)證據、文獻對其進(jìn)行有力支撐，屬于未知的空白地帶。
導致該副作用的原因，猜測或許與其使用的慢病毒載體有關(guān)。
慢病毒是一類(lèi)病毒，屬于RNA病毒家族的逆轉錄病毒之一，它們通常具有較長(cháng)的復制周期和能夠整合到宿主細胞基因組中的能力。目前，慢病毒是目前自體CAR-T產(chǎn)品最常用的一類(lèi)載體。
雖然慢病毒在細胞治療中得到廣泛應用，但有關(guān)慢病毒與T細胞瘤的直接關(guān)聯(lián)并不普遍存在。但如果慢病毒載體在基因治療中被誤用或其導入過(guò)程出現問(wèn)題，可能導致異常的基因表達和細胞增殖，從而引發(fā)細胞瘤的發(fā)生。
關(guān)于慢病毒與CAR-T相關(guān)副作用的關(guān)聯(lián)，未來(lái)或許要進(jìn)一步的調查證實(shí)。
02
緊急排隊澄清，后續如何發(fā)展？
基于FDA的調查風(fēng)聲，美國幾大在市產(chǎn)品的細胞療法藥企都在當晚做出了緊急的發(fā)言或者聲明。
一一簡(jiǎn)化各巨頭的發(fā)言：
1）擁有Tecartus和Yescarta兩款CAR-T產(chǎn)品吉利德聲明：兩款療法已經(jīng)治療17700名癌癥患者，目前無(wú)證據證明其與新發(fā)惡性腫瘤的發(fā)展有因果關(guān)系；
2）BMS：在使用過(guò)Abecma治療的4700名患者中，沒(méi)有一例出現CAR陽(yáng)T細胞惡性腫瘤；
3）諾華：在接受Kymriah的10000多名患者中，未發(fā)現治療與惡性腫瘤有因果關(guān)系；
4）傳奇生物聲明表示：即便沒(méi)有CAR-T治療，MM患者一樣會(huì )有T細胞惡性腫瘤的風(fēng)險，并且其他與骨髓瘤相關(guān)的治療一樣會(huì )增加繼發(fā)性腫瘤的風(fēng)險。
本次FDA的調查，會(huì )往什么方向發(fā)展？
由于FDA在發(fā)文中強調了這些CAR-T療法的益處大于風(fēng)險，所以撤回這6款獲批的產(chǎn)品的可能性極小。也有市場(chǎng)投資者猜測，在如果調查證實(shí)因果關(guān)系，或許會(huì )給產(chǎn)品帶來(lái)黑框警告？
不過(guò)，隨著(zhù)行業(yè)對CAR-T療法研究的越發(fā)深入，當前已有相關(guān)條例對CAR-T療法進(jìn)行長(cháng)期的安全性隨訪(fǎng)監測。據FDCA第505(o)條的規定，這類(lèi)產(chǎn)品的最初批準包括上市后要求（PMR），需要進(jìn)行為期15年的長(cháng)期隨訪(fǎng)觀(guān)察安全性研究，以評估長(cháng)期安全性和治療后發(fā)生繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險。
03
未上市CAR-T藥物的股價(jià)血崩
這次FDA宣布對CAR-T進(jìn)行調查，二級市場(chǎng)反應最大的，不是已上市CAR-T產(chǎn)品的廠(chǎng)商，而是在研相關(guān)產(chǎn)品的上市公司。
以美股的Biotech為例，致力于開(kāi)發(fā)CAR-T自免領(lǐng)域應用的Cabaletta Bio昨夜跌幅高達26.79%，而另一家國內CAR-T公司亙喜生物也大跌16.67%。
反觀(guān)國內，今日跌幅最大的國內CAR-T上市公司則是港股的科濟藥業(yè)，盤(pán)中一度重挫超過(guò)20%。
這些Biotech猶如驚弓之鳥(niǎo)。
理性分析，調查事件結果對于CAR-T行業(yè)無(wú)疑擁有深遠影響，簡(jiǎn)單可以分為幾點(diǎn)：
1）不排除FDA對于未來(lái)新產(chǎn)品的批準收緊，對相關(guān)產(chǎn)品的安全性把控更加嚴格，或者需要更長(cháng)時(shí)間、更大規模的臨床來(lái)證明產(chǎn)品的安全性；
2）目前越來(lái)越多的證據表明，CAR-T療法對于自免疾病患者有極具潛力的獲益，如系統性紅斑狼瘡等，但自免疾病患者對于副作用的容忍度極低，此次如果CAR-T被證實(shí)具有引發(fā)惡性腫瘤風(fēng)險，那么相關(guān)產(chǎn)品延展自免適應癥希望將被打碎；
3）基于安全性獲益減少的可能性，FDA可能會(huì )審慎考慮部分已上市或者未上市產(chǎn)品未來(lái)從高線(xiàn)延展到低線(xiàn)治療領(lǐng)域的應用，市場(chǎng)空間突破的難度更大。
結語(yǔ)：靜待靴子落地。
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