1月18日，生物制藥公司BridgeBio宣布完成12.5億美元藥物特許權交易。此次特許權交易包括Acoramidis獲FDA批準后，BridgeBio將獲得5億美元，其中3億美元來(lái)自Blue Owl Capital，2億美元來(lái)自Canada Pension Plan Investment，兩家機構以此換取未來(lái)Acoramidis全球銷(xiāo)售5%的特許權使用費。

       Acoramidis是一款用于治療伴有心肌病的轉甲狀腺素蛋白介導的（ATTR）淀粉樣變性（ATTR-CM）的口服小分子藥物，由BridgeBio旗下子公司Eidos Therapeutics負責研發(fā)。其旨在模擬具有保護作用的轉甲狀腺素蛋白（TTR）T119M突變的功能，維持TTR蛋白的正常四聚體構象，從而阻止具有毒性的淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。

       Acoramidis作用機制

       圖片來(lái)源：參考1

       Acoramidis已于2023年底向FDA提交新藥上市申請（NDA），并于2024年向其他市場(chǎng)監管機構提交監管文件。今年初，Acoramidis曾被分析機構Evaluate Pharma評為2024年即將獲批上市的十款重磅藥物之一，有望改變ATTR-CM的治療格局。

       事實(shí)上，Acoramidis的開(kāi)發(fā)過(guò)程歷經(jīng)波折，BridgeBio公司的命運也隨之跌宕起伏。艱難時(shí)期，BridgeBio曾裁員高達三分之一、削減多個(gè)早期研發(fā)項目、股價(jià)一路下跌。最終，BridgeBio擺脫困境，重回高光時(shí)刻。那么，BridgeBio的逆襲給我們什么啟示？

       面對生存懸崖

       BridgeBio如何絕地重生?

       2015年，BridgeBio于美國加利福尼亞州成立。彼時(shí)，BridgeBio深受投資者追捧。2019年6月26日，BridgeBio成功登陸美國納斯達克交易所。據悉，BridgeBio當日發(fā)行股價(jià)為17美元/股，收盤(pán)達到了27.55美元/股，漲逾62%。

       IPO期間，BridgeBio共募資3.485億美元，一舉刷新當年生物科技公司IPO融資額的記錄。

       成立僅6年，BridgeBio就收獲了兩款藥物上市。2021年2月27日，BridgeBio的fosdenopterin（商品名：Nulibry）獲FDA批準上市，用于降低因A型鉬輔因子缺乏（MoCD）導致的死亡風(fēng)險。這是FDA批準的首 款治療這類(lèi)患者的創(chuàng )新療法。

       同年5月29日，BridgeBio的第二款藥物infigratinib（商品名：Truseltiq）獲FDA批準上市，用于既往治療過(guò)的具有FGFR2融合或重排的局部晚期或轉移性膽管癌患者。

       高效的研發(fā)效率使BridgeBio一度成為資本寵兒，巔峰時(shí)期市值一度超過(guò)百億美金。隨著(zhù)時(shí)間來(lái)到2021年12月，輝煌戛然而止。

       彼時(shí)BridgeBio公布了其核心產(chǎn)品Acoramidis在針對ATTR‐CM的全球III期A(yíng)TTRibute-CM研究的A部分結果，即第12個(gè)月的關(guān)鍵數據。結果顯示，Acoramidis和安慰劑組的六分鐘步行距離（6MWD）平均降幅分別為9米和7米，未達到研究主要終點(diǎn)。

       這一臨床結果導致BridgeBio的股價(jià)一日暴跌71.98%，從40多美元/股暴跌至11.38美元/股。此后，BridgeBio市值一路下跌，最低僅剩8億美金。

       面對生存懸崖，BridgeBio并沒(méi)有“及時(shí)止損”，而是選擇繼續頭鐵Acoramidis。而此時(shí)BridgeBio的資金已捉襟見(jiàn)肘。2022年一季度，公司的現金和現金等價(jià)物只剩下3.7億美元，但2021年總運營(yíng)成本和支出就高達6.5億美元。

       BridgeBio不得不開(kāi)始自救措施，其中通過(guò)裁員降低運營(yíng)成本是最直接的手段。

       2022年3月，BridgeBio宣布第一輪裁員；僅過(guò)去一個(gè)月，就開(kāi)始了第二輪裁員。最終裁員數量高達員工總數的三分之一，而且裁撤的員工中包括服務(wù)公司多年的首席戰略官和首席商務(wù)官。

       在經(jīng)歷兩輪裁員后，BridgeBio還削減了早期研發(fā)管線(xiàn)，尋求針對其六個(gè)項目進(jìn)行合作和out-licensing的機會(huì )，并且出售一張優(yōu)先審評券來(lái)?yè)Q取現金流。

       最終，BridgeBio守得云開(kāi)見(jiàn)月明。2023年7月，BridgeBio宣布TTRibute-CM試驗的第30個(gè)月臨床研究結果，數據顯示：在試驗第30個(gè)月時(shí)，在所有預定病患亞組中觀(guān)察到了Acoramidis降低心血管相關(guān)住院風(fēng)險的一致性。數據顯示，通過(guò)對試驗結果的“全因死亡率（ACM），心血管相關(guān)住院頻率（CVH）、腦鈉肽N末端激素原（NT-proBNP）相對于基線(xiàn)的變化以及6MWD相對于基線(xiàn)的變化”分析得出，Acoramidis具有強大的TTR穩定劑效應和良好的耐受性，且未發(fā)現潛在的安全信號。

       ATTRibute-CM的Acoramidis治療組在30個(gè)月內的整體生存率為81%（安慰劑組為74%），這與美國數據庫中年齡相匹配的一般人口的生存率（85%）相似。同時(shí)，Acoramidis組的年化心血管相關(guān)住院率為0.29，與美國數據庫報告的一般醫療保險人口的0.26相似。ATTRibute-CM的研究結果還顯示，接受Acoramidis治療的患者在A(yíng)CM和CVH的復合終點(diǎn)方面可迅速獲得臨床獲益。

       TTRibute-CM的第30個(gè)月臨床結果一出，迅速把BridgeBio拉出谷底。在消息發(fā)布當日，BridgeBio股價(jià)盤(pán)前大漲75.85%，總市值超過(guò)50億美元。

       僅憑一款藥物

       為何對公司影響如此之大？

       ATTR-CM雖然是一種罕見(jiàn)病，但其存在巨大的未滿(mǎn)足市場(chǎng)需求。目前，全世界ATTR-CM患者為30萬(wàn)～50萬(wàn)，根據美國市場(chǎng)研究和咨詢(xún)公司Grand View Research的報告，ATTR治療藥物的全球市場(chǎng)規模將從2022年到2030年以7.6%的復合年增長(cháng)率擴大，預計到2030年達到91.7億美元。

       而到目前為止，針對ATTR-CM適應癥獲FDA批準的藥物僅有輝瑞的Tafamidis一款（2019年獲批，商品名：Vyndamax/Vyndaqel）。2022年，Tafamidis的銷(xiāo)售額高達24.47億美元。

       因此，業(yè)界預測，如若Acoramidis順利獲批上市，或將成為下一個(gè)年銷(xiāo)售額超10億美元的重磅單品。

       而且Acoramidis還與輝瑞的Tafamidis進(jìn)行了療效比較。研究結果顯示，第30個(gè)月時(shí)，與服用安慰劑和Tafamidis的患者相比，Acoramidis在心力衰竭測試中顯示出92%的改善，且Kaplan-Meier曲線(xiàn)的首次分離時(shí)間是Ttafamidis的1/3，Tafamidis大約需要9個(gè)月的時(shí)間才顯示出分離。

       巨大的未滿(mǎn)足臨床需求，優(yōu)異的臨床療效，使Acoramidis成為ATTR-CM領(lǐng)域的下一個(gè)流量之星。

       BridgeBio獨特的運營(yíng)模式

       事實(shí)上，BridgeBio最為人稱(chēng)道的是其運營(yíng)模式。相比于傳統針對某些疾病聚集相關(guān)科學(xué)家與投資人于一體的模式，BridgeBio傾向于建立多個(gè)子公司。每個(gè)子公司可以共享母公司資源，同時(shí)各自專(zhuān)注于更擅長(cháng)的業(yè)務(wù)，達到加快研發(fā)效率的目的。

       這種模式下，母公司的優(yōu)勢不再是研發(fā)能力，而是募資、管理與商業(yè)化能力等因素。母公司可以訪(fǎng)問(wèn)集中資源，可以根據需要在不同資產(chǎn)之間轉移人員和資金。而且一個(gè)子公司的臨床失敗，對母公司的影響不至于是致命性的。這樣一來(lái)，即能最大限度降低新藥研發(fā)的不確定性和風(fēng)險。

       目前，BridgeBio公司產(chǎn)品管線(xiàn)有超過(guò)30個(gè)項目，包括從臨床前到臨床III期的各類(lèi)候選產(chǎn)品。

       BridgeBio的逆襲，讓業(yè)界看見(jiàn)了一種全新的生物技術(shù)公司的建立模式，這種模式更具優(yōu)勢和效率。同時(shí)在業(yè)界不看好Acoramidis的時(shí)候，BridgeBio以堅定的信念，將這款藥物的臨床試驗堅持到了最后，可見(jiàn)在新藥研發(fā)過(guò)程中，藥企的執著(zhù)和不懈努力的重要性。