在創(chuàng )新藥研發(fā)中，失敗是最常見(jiàn)的風(fēng)險，這導致了成本的居高不下。據德勤估計，開(kāi)發(fā)一種新藥的成本，已經(jīng)飆升至23億美元。

       這一數字，在提醒我們，需要正視失敗。當研發(fā)陷入困境時(shí)，更需要坦然面對，通過(guò)深度復盤(pán)尋找問(wèn)題根源，嘗試找到更好的解決之道。

       是的，所有藥企都應該成為失敗的學(xué)徒，從過(guò)去的失敗中吸取到盡可能多的教訓和經(jīng)驗。這些信息的價(jià)值，不亞于來(lái)自成功例子的啟示。

       海外媒體Fierce biotech總結了2023年十大失敗臨床，希望帶給我們啟示?；仡欉@十大失敗，我們能夠看到很多令人詫異的信息。

       比如，臨床失敗，可能是大藥企的不負責造成的，也可能是CRO的馬虎帶來(lái)的……這些教訓，無(wú)不提醒著(zhù)藥企在臨床管理環(huán)節做得更好。

       那么，2023年十大失敗臨床，究竟給我們帶來(lái)了哪些教訓呢？

       / 01 /

       TOP1：強生受挫，

       HIV疫苗研發(fā)的落寞

       2023年 1月18日，強生宣布了一個(gè)既在情理之中又在意料之外的消息：HIV（艾滋病病毒）疫苗3期臨床失敗了。

       在名為Mosacio的3期臨床中，強生發(fā)現其研發(fā)的疫苗以及對應的接種方案，不會(huì )在該研究中達到主要終點(diǎn)。也正因此，強生宣布將試驗關(guān)閉。

       之所以說(shuō)這一失敗在情理之中，是因為HIV疫苗研發(fā)本身就是一個(gè)hard模式。HIV太過(guò)原始、簡(jiǎn)單，以至于它有近乎無(wú)限的變異可能。這也導致，艾滋病疫苗研發(fā)過(guò)程中，難以找到理想的抗原以刺激人體產(chǎn)生針對HIV病毒的中和抗體。

       同為RNA病毒，新冠疫苗僅用不到一年時(shí)間就成功問(wèn)世，艾滋病疫苗卻歷經(jīng)40年，耗費幾千億研發(fā)費用，依舊難產(chǎn)。在這一背景下，強生的HIV疫苗失利，也算是情理之中。

       而意料之外，則是因為強生的疫苗設計，已經(jīng)是最 先進(jìn)的思路之一。

       過(guò)去十年中HIV疫苗領(lǐng)域最重要的進(jìn)展就是廣譜中和抗體的鑒定。許多廣譜中和抗體被分離出來(lái)，其中一些可以中和高達99%的已知HIV-1毒株。

       強生的HIV疫苗也是針對這一思路研發(fā)的，免疫原是使用來(lái)自各種HIV-1亞型的基因創(chuàng )建的。并且，在注射方案中還添加二價(jià)可溶性蛋白，改善了對全球不同HIV毒株免疫反應的廣度。

       在早期臨床中，該疫苗也表現出不錯的效果，因此3期臨床的失敗，仍然給市場(chǎng)帶來(lái)了一定反差。

       更重要的是，隨著(zhù)此次失利，強生徹底停止了其傳染病研發(fā)部門(mén)的運作。在全球HIV疫苗攻堅戰中，又一位強力選手接近退出。這似乎也在告訴市場(chǎng)，入局HIV疫苗研發(fā)領(lǐng)域一定要慎重。

       / 02 /

       TOP2: Nektar折戟，

       大藥企也不靠譜

       在臨床失敗中，可能是天災造成的，也可能是人禍帶來(lái)的。Nektar折戟，可能就是如此。

       去年，禮來(lái)作為引進(jìn)方，在對Nektar的IL-2療法NKTR-358的1b期試驗數據進(jìn)行分析之后，認為其在濕疹和牛皮癬領(lǐng)域沒(méi)有治療潛力。

       因此，禮來(lái)選擇了退貨。2023年4月27日，Nektar公布的文件顯示，禮來(lái)已決定退回IL-2療法NKTR-358的全部開(kāi)發(fā)權益。

       這讓Nektar股價(jià)崩潰。然而，后續故事的發(fā)展卻走向了另一端。因為退貨，Nektar 第一次有機會(huì )查看完整的患者數據文件。

       不死心的Nektar，聘請了一家獨立的統計公司來(lái)分析原始數據，得出的結果與禮來(lái)的分析結果大相徑庭。

       高劑量的NKTR-358不僅有效果，并且效果非常不錯。禮來(lái)之所以得出錯誤的結論，似乎是統計太馬虎了，導致數據出現了偏差。也正因此，Nektar選擇重啟NKTR-358的2期臨床，并將禮來(lái)告上了法庭。

       當然，這并非禮來(lái)的能力存在問(wèn)題。該事件的核心在于，同樣一個(gè)項目，在大藥企和小藥企手中的分量是不一樣的。

       對于禮來(lái)而言，NKTR-358只是一張小彩票，其不會(huì )投注過(guò)多的精力，因此在數據分析層面選擇了外包，也不會(huì )過(guò)多干預；而對于Nektar來(lái)說(shuō)，NKTR-358是其救命稻草，因此必然會(huì )謹慎、謹慎更謹慎。

       這一案例也告訴我們，biotech在對外BD過(guò)程中，要思考更多。大藥企也并非可以盲目迷信的，有時(shí)候也可能南轅北轍。

       / 03 /

       TOP3：BenevolentAI失利，

       理想的AI與殘酷的研發(fā)

       AI制藥作為過(guò)去幾年的研發(fā)方向，被市場(chǎng)寄予厚望。

       看起來(lái)，制藥與AI的結合，擁有無(wú)限可能。AI可以幫助藥物研發(fā)過(guò)程中，發(fā)現更新穎的一些靶標，然后基于A(yíng)I去設計相應的分子，并基于A(yíng)I不斷優(yōu)化臨床設計，最終上岸。

       從邏輯來(lái)看，這并非不切實(shí)際。只是，能夠達成這一目標的企業(yè)，還是鳳毛麟角。去年，BenevolentAI講述了一個(gè)“殘酷的研發(fā)事故”。

       此前，原肌球蛋白受體激酶（Trk）是應用于癌癥藥物的靶標，但BenevolentAI的平臺認為，Trk受體也是特應性皮炎中瘙癢和炎癥介質(zhì)。

       因此，Trk抑制劑會(huì )是治療特應性皮炎的一類(lèi)絕 佳藥物，與現有藥物相比，具有效果更好、安全性更突出的優(yōu)點(diǎn)。

       基于這一發(fā)現，BenevolentAI利用其平臺設計了Trk抑制劑BEN-2293。

       在1b期臨床試驗，BEN-2293似乎“顯示出具有臨床意義的效果的趨勢”。所以，BenevolentAI開(kāi)展了更大規模的中期研究將驗證該方法。

       只是，公司的賭注失敗了。2a期試驗數據顯示，BEN-2293安全性的確突出，但效果不如安慰劑。這也由此引發(fā)了，市場(chǎng)對于A(yíng)I制藥的更多思考與憂(yōu)慮。

       / 04 /

       TOP4:Acelyrin血案，

       警惕CRO不負責

       去年，IPO市場(chǎng)最大的血案，由Acelyrin引發(fā)。

       原本Acelyrin的融資預期為3.5億美元，但其最終融資額達到了5.4億美元，遠遠超過(guò)預期。而5.4億美元的總融資額，也是近兩年生物科技企業(yè)最大規模的上市融資額。

       Acelyrin的核心管線(xiàn)Izokibep，是一款I(lǐng)L-17抑制劑。作為重要的炎癥因子，IL-17與銀屑病、強直性脊柱炎、牙周炎等自身免疫性疾病的發(fā)生相關(guān)，因此也是一個(gè)擁有超級潛力的靶點(diǎn)。諾華的IL-17抑制劑Cosentyx，在2022年收入規模達到了47.88億美元。

       而Izokibep則具有潛在的差異化優(yōu)勢。一方面，其分子量更小、親合力更高，不僅具備皮下注射的可能，并且在皮膚、關(guān)節等組織器官領(lǐng)域有著(zhù)獨特優(yōu)勢；

       另一方面，Izokibep的效果也得到了臨床數據的初步驗證。此前公布的2期數據顯示，在銀屑病關(guān)節炎領(lǐng)域Izokibep有成為BIC的潛力，并且銀屑病關(guān)節炎、化膿性汗腺炎、葡萄膜炎適應癥都已處于2b/3期臨床試驗階段。

       也正因此，Acelyrin的上市表現大大超出市場(chǎng)預期。不過(guò)，后期因為三期臨床不符合預期，其股價(jià)遭遇了膝蓋斬的窘境。

       魔幻的是，Acelyrin認為血案是CRO企業(yè)Fortrea的失誤造成的。原來(lái)，在一項銀屑病關(guān)節炎研究中，兩組患者未按計劃給藥。

       目前，公司正在更廣泛地研究整個(gè)Izokibep項目，包括已經(jīng)明顯失敗的化膿性汗腺炎適應癥。

       如果事實(shí)如Acelyrin所說(shuō)，那么藥企對于CRO在項目中的實(shí)施情況，無(wú)疑需要密切跟蹤。畢竟，對于大部分biotech來(lái)說(shuō)，開(kāi)槍的次數是有限的。

       / 05 /

       TOP5: Mirati大敗，

       肺癌領(lǐng)域的多西他賽不是“軟柿子”

       一直以來(lái)，腫瘤藥物市場(chǎng)都有“得肺癌者得天下”的說(shuō)法。

       龐大的患者基礎、極大的治療需求，讓諸多藥企聞聲而來(lái)。只是，在這一領(lǐng)域要想脫穎而出并不容易。諸多選手奔著(zhù)“去化療”目的而來(lái)，最終可能失利而歸。

       去年締造最大并購案之一的Mirati，就在這一領(lǐng)域吃了敗仗。在肺癌領(lǐng)域，Mirati對于激酶抑制劑Sitravatinib寄予厚望。公司希望它能夠克服對檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥性。

       早期的研究數據，也曾讓公司具有夢(mèng)想成真的可能。

       在一項涉及68名患者的小型2期研究中，Sitravatinib與O藥聯(lián)合使用的中位總生存期為14.9個(gè)月。

       作為參考，與該臨床類(lèi)似的CheckMate 057研究，O藥隊列中位總生存期為12.2個(gè)月，多西他賽組的中位總生存期為9.4個(gè)月。

       看起來(lái)，Sitravatinib與O藥聯(lián)合戰斗力極強。只能說(shuō)，非頭對頭臨床的結果，讓Mirati過(guò)于樂(lè )觀(guān)。

       最終3期結果顯示，Sitravatinib與O藥在VS化療藥物多西他賽的過(guò)程中完敗，并沒(méi)有顯著(zhù)改善總生存期。

       看來(lái)，在肺癌領(lǐng)域，多西他賽并不是軟柿子。這也給所有想要PK多西他賽的選手，提了一個(gè)醒。

       / 06 /

       TOP6: Kodiak轉變，

       失敗是成功之母

       “失敗乃成功之母”，在創(chuàng )新藥研發(fā)中，這并非雞湯文。去年，生物科技公司Kodiak就為我們講述了這樣一個(gè)故事。

       故事的起點(diǎn)，是其抗VEGF藥物tarcocimab tedromer的兩項研究GLEAM和GLIMMER顯示，在與再生元Eylea的頭對頭過(guò)程中，tarcocimab tedromer效果更差。

       這也導致，Kodiak放棄了tarcocimab tedromer的研發(fā)。在眼科領(lǐng)域，這樣的失敗并不罕見(jiàn)。但罕見(jiàn)的是，Kodiak完成了反轉。

       去年11月，公司將該藥物從懸崖邊拉了回來(lái)。當時(shí)，公司發(fā)現，GLOW試驗在讀出的1年數據分析顯示，達到了主要終點(diǎn)。因此，公司決定“重新啟動(dòng)” tarcocimab tedromer研發(fā)計劃。

       事實(shí)上，在GLEAM和GLIMMER宣布臨床失敗之后，Kodiak并沒(méi)有一蹶不振，而是在探索GLEAM和GLIMMER失敗的原因，最終得出3個(gè)極為關(guān)鍵的結論。

       基于上述結論，公司在積極嘗試推進(jìn)新療法的研發(fā)。如今，tarcocimab tedromer具有反轉可能，也為Kodiak帶來(lái)了更多機遇。

       / 07 /

       TOP7: Akero墜落，

       NASH研發(fā)應該如何破局

       在NASH（非酒精性脂肪肝炎）領(lǐng)域，希望與失望始終共存。

       過(guò)去的四十年間，NASH藥物研發(fā)，埋葬了太多藥企的金錢(qián)和淚水，吉利德、輝瑞、諾華都曾是這條路上的心碎玩家。

       好在，在走完大部分的錯誤之路后，成功的路徑已經(jīng)漸漸浮出水面。

       2022年底，Madrigal便宣布，其研發(fā)的NASH藥物三期臨床成功。

       在Madrigal之后，一家名為Akero Therapeutics的公司在9月宣布，其FGF21長(cháng)效類(lèi)似物Efruxifermin，在IIb期臨床研究中達到了改善肝臟纖維化的主要終點(diǎn)以及多個(gè)次要終點(diǎn)。

       諸多利好，也點(diǎn)燃了市場(chǎng)對NASH領(lǐng)域的高期待。只是，相比于Madrigal的幸運，Akero沒(méi)能上演奇跡。

       在2b期SYMMETRY研究中，依魯昔弗明未能顯著(zhù)減少肝硬化 NASH患者的纖維化。這種治療在早期患者中顯示出療效，但Akero希望在更晚期的患者中顯示出纖維化的減少。

       這導致，Akero的股價(jià)在短短幾個(gè)交易日被膝蓋斬，該領(lǐng)域的其他公司也感受到了刺痛。

       對于NASH藥物開(kāi)發(fā)的藥企來(lái)說(shuō)，2b期失誤是一次熟悉的經(jīng)歷。核心在于，如何通過(guò)前者的失敗中，找出教訓，

       對于SYMMETRY研究，市場(chǎng)便總結了幾點(diǎn)經(jīng)驗。首先，可能是后期疾病過(guò)于嚴重，以至于治療效果不佳，類(lèi)似于阿爾茨海默病或癌癥；

       另外，Akero的中期讀數也可能為時(shí)過(guò)早，總研究期為96周，但公司在36周的時(shí)候就進(jìn)行了讀數。換句話(huà)說(shuō)，即便藥物再好，也不能操之過(guò)急了。

       / 08 /

       TOP8: Sarepta反轉，

       臨床失敗不等于產(chǎn)品失敗

       對于藥企來(lái)說(shuō)，加速批準并不保險。因為在獲得FDA真正的許可之前，需要拿出強有力的臨床數據。如果后續臨床失敗，那么大概率會(huì )面臨撤市風(fēng)險。

       不過(guò)，最貴基因療法SRP-9001，卻希望打破這一宿命。在獲得加速批準后，SRP-9001去年讀出的臨床數據，略顯尷尬。

       在名為EMBARK的3期研究中，接受SRP-9001治療的受試者，在52周時(shí)在北極星門(mén)診評估（一種運動(dòng)功能的衡量標準）上顯示有所增加，但沒(méi)有達到統計學(xué)方面的意義。也就是說(shuō)，該數據并不能證明治療組的效果是藥物帶來(lái)的。

       不過(guò)，在次要終點(diǎn)方面，包括10米步行測試等指標都達到了改善效果，并且具有統計學(xué)意義。

       在這一背景下，SRP-9001研發(fā)公司Sarepta股價(jià)重挫。但Sarepta并未放棄掙扎，其CEO認為，該研究數據“改變”了DMD患者的病程，是非常讓人鼓舞的。

       因此，Sarepta向FDA提交了一份補充證據包，要求FDA完全批準該藥物，并且擴大患者的適用范圍。Sarepta之所以有這一自信，原因在于SRP-9001針對的杜氏肌營(yíng)養不良癥尚未有行之有效的療法，存在極大的未滿(mǎn)足需求。

       不管結果如何，SRP-9001對于藥企來(lái)說(shuō)都有極為重要的啟示意義。在針對未滿(mǎn)足的需求方面，如何基于客觀(guān)的數據，在惠及患者的同時(shí)，為藥企爭取最大的利益，是每一家企業(yè)需要考慮的事情。

       / 09 /

       TOP9:拜耳擱淺，強扭的瓜不甜

       2023年11月19日，拜耳表示，由于預防中風(fēng)的新抗凝藥物Asundexian缺乏療效，結束了Asundexian的3期試驗。

       對于拜耳來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)重大挫敗。

       在抗凝藥物中，拜耳與強生合作研發(fā)的利伐沙班曾是全球銷(xiāo)售額TOP10的重磅小分子藥物，2022年銷(xiāo)售額約60億美元。

       不過(guò)，2020年，利伐沙班專(zhuān)利已經(jīng)在中國到期；從2023年開(kāi)始，在歐盟國家、美國、日本各國的專(zhuān)利也將陸續到期。

       為了應對這一專(zhuān)利懸崖，拜耳一早便開(kāi)始尋找接替者，Asundexian成為其最頂級的候選藥物。拜耳此前預期A(yíng)sundexian的年銷(xiāo)售額能超過(guò)50億歐元，但研究結果顯示，其效果遜于輝瑞與BMS聯(lián)合開(kāi)發(fā)的血管稀釋劑Eliquis。

       所以，Asundexian的代價(jià)可謂是極其慘重的。但Asundexian的失利，不僅僅是天災，更可能是人禍。

       在2022年8月的歐洲心臟病學(xué)會(huì )年度會(huì )議上，拜耳公布的數據顯示，是Asundexian在安慰劑對照二期PACIFIC-AMI和PACIFIC-STROKE研究的主要終點(diǎn)上失敗了。

       但拜耳不認為是藥物的問(wèn)題，而是將原因歸咎于樣本量和事件率較小。并且，拜耳認為Asundexian的安全性?xún)?yōu)勢更大。也正因此，拜耳毅然決定向前。

       本質(zhì)上，這是一家陷入困境公司希望放手一搏的劇情。拜耳這艘巨輪，眼下似乎擱淺，陷入了業(yè)績(jì)增長(cháng)危機。Asundexian是為數不多的翻身機會(huì )，所以拜耳愿意賭博。

       縱然，企業(yè)天生有著(zhù)尋找新業(yè)務(wù)的使命。但只有把每一個(gè)既有業(yè)務(wù)，往下扎根越深，才越穩固；焦慮少了，動(dòng)作才能不變形。

       / 10 /

       TOP10: 默克掙扎，

       BTK抑制劑自免征途命途多舛

       BTK能否應用于自免領(lǐng)域？大多數藥企的案例告訴我們，很難。尤其是去年12月份，默克的Evobrutinib在多發(fā)性硬化癥的折戟。

       12月6日，默克宣布，在兩項針對復發(fā)性多發(fā)性硬化癥患者的最終階段研究中，BTK抑制劑Evobrutinib沒(méi)有表現出足夠好的療效。

       要知道，在BTK抑制劑應用于多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域的探索中，Evobrutinib是領(lǐng)頭羊。Evobrutinib療效不佳，必然給這一領(lǐng)域增加了一些憂(yōu)慮。

       一直以來(lái)，BTK抑制劑治療自身免疫疾病存在“無(wú)效說(shuō)”。

       BTK抑制劑可以治療腫瘤的原因，是因為其可以抑制新的B細胞生成，從而阻止疾病進(jìn)展。

       但這一機制，對于自身免疫疾病或許不管用。因為BTK抑制劑對現有的B細胞沒(méi)有攻擊力，而現有病變的B細胞等免疫細胞，才是造成免疫疾病的罪魁禍首。

       這種情況下，抑制新的B細胞生成機制，就有幾分“馬后炮”的意思。“無(wú)效說(shuō)”也由此而來(lái)。Evobrutinib的失利，難免讓人聯(lián)想到這一點(diǎn)。

       更重要的是，在此之前，BTK抑制劑的肝損傷陰影就揮之不去。4月份，FDA對默克的Evobrutinib進(jìn)行了部分臨床擱置，原因是擔心其在多發(fā)性硬化癥的III期研究中引起的肝損傷。

       默克之外，包括賽諾菲、諾誠健華等國內外企業(yè)也均遭遇了該問(wèn)題。如今，安全性問(wèn)題還有待探索，療效問(wèn)題又成了所有企業(yè)必須思考的新挑戰。

       當然，這并不意味著(zhù)BTK抑制劑在自免領(lǐng)域的探索就此打住。去年，諾華布其BTK抑制劑Remibrutinib在尋麻疹領(lǐng)域的2項3期臨床取得了成功。

       自免領(lǐng)域，BTK抑制劑有用武之地。但究竟能在哪些適應癥發(fā)揮作用，還有待探索。至少，Evobrutinib失敗，說(shuō)明其在征戰多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域的難度并不小。