2023年奇貨可居的Wegovy（semaglutide，圖1），在2024年仍然可能“瞻之在前，忽焉在后”。

       在美國，GLP-1減肥藥的最終命運，很大程度取決于它們能否以及多快被健康保險覆蓋。雖然GLP-1減肥藥的功效已經(jīng)逐漸深入人心，但是很多雇主和保險公司依然沒(méi)有為“安得廣廈千萬(wàn)間“的愿景做出決定性的讓步，導致“大辟天下寒士”的最終目標仍然遙不可及。事實(shí)上，一些公司擔心減肥藥的成本及其對利潤的影響。很多雇主因為這種昂貴減肥藥物的高成本而選擇將其拒之門(mén)外，導致很多肥胖癥患者仍然無(wú)法通過(guò)雇主保險而得到這些藥物。從本質(zhì)上來(lái)講，就是這些雇主沒(méi)有這方面的預算。

       圖1. Semaglutide化學(xué)結構

       大多數美國人通過(guò)工作獲得醫療保險。但根據員工福利公司美世 (Mercer) 2023年11月發(fā)布的一項調查顯示，只有41%的公司表示他們承保GLP-1肥胖癥的新藥，剩下的沒(méi)有承諾的公司中，只有19%表示他們正在考慮是否要將GLP-1藥物列入他們的保險范疇。為雇主合作提供處方藥福利的顧問(wèn)表示，他們預計2024年不會(huì )有很多雇主開(kāi)始承保這些藥物。原因還是錢(qián)，雇主支付不起。

       雇主保險這邊態(tài)度晦暗不明，政府的衛生項目也沒(méi)有整齊劃一地覆蓋這些藥物。各州的Medicaid計劃的覆蓋范圍參差不齊，很少有州要求其平價(jià)醫療法案（Affordable Care Act，亦稱(chēng)奧巴馬醫改，是美國于2010年通過(guò)的一項重要的醫療改革法案。該法案的主要目標是提高美國公民的醫療保健覆蓋率，改善醫療保健體系的效率，并降低整體醫療費用）的市場(chǎng)計劃（Marketplace plan，指的是通過(guò)健康保險交易所Health Insurance Marketplace購買(mǎi)的醫療保險計劃）覆蓋這些藥物。法律也禁止聯(lián)邦保險計劃M(mǎn)edicare承保這些減肥藥物。

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       美國雇主“橫眉冷對”減肥藥

       不僅沒(méi)有表現出對GLP-1減肥藥的積極覆蓋的意向，與之相反的是，許多雇主和保險公司的態(tài)度讓人們更難有機會(huì )使用這些藥物。2023年他們對那些沒(méi)有罹患2型糖尿病的人通過(guò)標簽外使用的方式，即用2型糖尿病藥物Ozempic來(lái)曲線(xiàn)救國實(shí)現減重的行為進(jìn)行了嚴厲的處理。

       當前，一些雇主只為罹患嚴重肥胖癥的人，或者那些身體力行地參加節食和鍛煉計劃的人支付Wegovy等減肥藥的費用。即便如此，一些雇主也會(huì )限制會(huì )員的藥物供應期限。明尼蘇達州衛生系統Mayo Clinic機構通知工作人員，計劃從2024年開(kāi)始將每位健康計劃成員的減肥藥“終生支出”設定2萬(wàn)美元的上限。其他雇主包括美國連鎖醫院 Ascension、德克薩斯大學(xué)系統和明尼阿波利斯衛生系統Hennepin Healthcare正在考慮，終止對于這些藥物的完全覆蓋。

       即使這些減肥藥物包含在保險范圍內，自付費用對許多人來(lái)說(shuō)仍然可能拒人千里?！睹绹t學(xué)會(huì )雜志》(JAMA) 2023年的一項研究發(fā)現，自付費用較高的人在開(kāi)始服藥一年后仍繼續服藥的可能性顯著(zhù)降低。研究者將共付額（Co-payment，患者需要支付的醫療費用中部分，而不是由保險公司承擔的部分）分為三個(gè)檔次：低（10美元以下）、中（10-50美元）和高（50美元以上）。研究人員得出的結論是，用藥依從率因共付水平而異：低共同支付率檔次的依從率為71.9%，中等共付率檔次為 65.7%，高共同支付率為59.9%。很明顯，共支付率對于患者是否會(huì )選擇繼續服藥產(chǎn)生顯著(zhù)影響。即使這些昂貴的減肥藥被商業(yè)保險覆蓋，但共支付費用仍然會(huì )讓部分家庭不堪重負，從而選擇斷藥。

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       美國Medicare“欲語(yǔ)還休”

       聯(lián)邦保險計劃M(mǎn)edicare在擴大減肥藥物的覆蓋范圍方面發(fā)揮的作用，可謂牽一發(fā)而動(dòng)全身。Medicare為6600萬(wàn)老年人和殘疾人提供健康保險，但擴大覆蓋范圍可能需要國會(huì )點(diǎn)頭。盡管制藥商和患者權益團體在這方面進(jìn)行了大量游說(shuō)，但Capital Alpha Partners的分析師預測，Medicare至少要到2027年才會(huì )部分承保這些藥物。

       分析師表示，立法擴大醫療保險覆蓋范圍的策略操作起來(lái)難度很高，高成本將會(huì )為此制造極大的障礙。Vanderbilt University研究人員的一項分析估計，如果只有10%的Medicare受益人接受Wegovy治療，Medicare每年的成本總計增加268億美元，幾乎是2019年Medicare D部分處方藥支出的五分之一。GLP-1減肥藥對Medicare可能造成的成本負擔由此可見(jiàn)一斑。

       2023年7月份發(fā)布的一項真實(shí)世界分析表明，服用GLP-1藥物導致總醫療費用急劇增加。數據表明，在服用Wegovy或類(lèi)似治療藥物之前，患者的總體醫療費用平均每年為12371美元。開(kāi)始用藥后，每位患者平均一年的綜合醫療費用躍升59%，達到 19657美元。值得注意的是，未服用減肥藥物的對照組患者的平均費用同期下降了 4%。GLP-1減肥藥對醫療費用的影響力，就如同它們的效力一般令人不可小覷。

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       以競爭促談判

       隨著(zhù)更多肥胖癥治療藥物的上市，以及制藥商推出成本更低的口服藥物（例如禮來(lái)的III期小分子減肥藥orforglipron，圖2），減肥藥物的價(jià)格可能會(huì )下降。隨著(zhù)時(shí)間的推移，激烈的競爭可能會(huì )導致價(jià)格下降，從而推動(dòng)市場(chǎng)準入。

       圖2. Orforglipron化學(xué)結構

       市場(chǎng)上兩家減肥針制造商之間的競爭有可能導致價(jià)格降低，但也存在價(jià)格上揚（影子定價(jià)）的可能性。晚一步上市的禮來(lái)Zepbound（tirzepatide，圖3）已經(jīng)表現出了引發(fā)價(jià)格戰的趨勢，他們的產(chǎn)品在定價(jià)（標價(jià)1060美元）上比諾和諾德的Wegovy（標價(jià)1350美元）低了21.5%左右。實(shí)際上，每年兩度的藥品漲價(jià)季中，已經(jīng)見(jiàn)到了禮來(lái)的2型糖尿病藥物Mounjaro（同Zepbound一樣使用替爾泊肽作為活性成分）的身影，其價(jià)格在今年1月1日上調了4.5%。這似乎是一個(gè)Zepbound未來(lái)價(jià)格也可能選擇上漲的信號?？紤]到禮來(lái)和諾和諾德最近大干快上加速廠(chǎng)房擴建新建的動(dòng)作，期待他們未來(lái)對自己的拳頭產(chǎn)品進(jìn)行降價(jià)，可能并不現實(shí)。

       圖3. 替爾泊肽化學(xué)結構

       除了“水中花”一般的降價(jià)之外，制藥商還為患者提供優(yōu)惠券，以大幅折扣試用藥物。但這種短線(xiàn)的行為，不會(huì )對患者的支付能力產(chǎn)生質(zhì)的影響。對Wegovy和Zepbound的高價(jià)產(chǎn)生根本性動(dòng)搖的因素，是新藥的上市，但這需要時(shí)間。分析師預計，禮來(lái)的首 款口服減肥藥物orforglipron，將于2026年下半年上市。

       除了小分子藥物orforglipron之外，禮來(lái)還在開(kāi)發(fā)多肽藥物retatrutide（圖4），頭頂“3G減肥藥（Glucagon/GLP-1/GIP三重受體共激動(dòng)劑）”的Retatrutide，其臨床數據勝出Wegovy和Zepbound一籌。相關(guān)內容拓展：全球首 個(gè)GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點(diǎn)激動(dòng)劑來(lái)襲，GLP-1 3.0版本時(shí)代開(kāi)啟！

       Retatrutide在11個(gè)月內將受試者的平均體重減掉了24%，這款藥物距離上市估計也有三年多的時(shí)間，可能會(huì )在2027年上市。但從價(jià)格層面考慮，retatrutide價(jià)格低于semaglutide（Wegovy）和tirzepatide（Zepbound）的可能性不大。相反，其價(jià)格可能因為療效上的優(yōu)勢而高于對手（況且retatrutide與tirzepatide可謂“本是同根生”，都是禮來(lái)旗下的資產(chǎn)）。

       圖4. Retatrutide化學(xué)結構

       諾和諾德的另一項重要減肥藥資產(chǎn)CagriSema（2.4mg semaglutide和2.4mg 胰淀素類(lèi)似物cagrilintide，圖5）目前也在三期研究之中，但似乎也不會(huì )對減肥藥價(jià)格產(chǎn)生巨大沖擊。從目前看，只有口服藥有可能撼動(dòng)Wegovy和Zepbound每個(gè)月一千多美元的高水位價(jià)格。

       圖5. Cagrilintide化學(xué)結構

       如果競爭仍然不能促使昂貴的減肥藥降價(jià)的話(huà)，那么就要指望GLP-1的這些藥物專(zhuān)利到期和仿制藥上市了。諾和諾德的Saxenda（liraglutide，圖6）是早期上市的GLP-1減肥藥物，其主要專(zhuān)利已于2023年2月到期。Liraglutide重組注射液的專(zhuān)利于2023年年底和2024年上半年到期。其中，包括糖尿病藥物Victoza的主要專(zhuān)利。梯瓦制藥、輝瑞制藥和邁蘭制藥預計將推出各自的專(zhuān)利。根據SEC備案，liraglutide仿制藥將于 2024年6月上市。Sandoz獲準于2024年推出其Victoza版本。摩根士丹利分析師估計，Wegovy、Ozempic和Mounjaro的關(guān)鍵專(zhuān)利，要到2030年代初至中期才會(huì )到期。Ozempic的仿制藥可能在2031年上市。

       圖6. 利拉魯肽化學(xué)結構

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       停藥反彈與副作用

       GLP-1的阿喀琉斯之踵

       除了對GLP-1減肥藥效的認可之外，如今同樣深入人心的是GLP-1停藥之后的副作用和體重反彈，對此人們基本上已經(jīng)達成了共識。

       一項研究顯示，在2021年開(kāi)始使用Wegovy以及類(lèi)似藥物的患者中，在一年后只有不到三分之一仍在用這些藥物。副作用和不良事件可能起到了一定作用。

       體重反彈也是GLP-1藥物需要面對的嚴峻挑戰。根據12月11日發(fā)表在《美國醫學(xué)會(huì )雜志》上的一項研究顯示，服用替爾泊肽（Zepbound有效成分）的人在不到一年的時(shí)間內平均減重近50磅，但如果斷藥，體重會(huì )反彈一半以上。司美格魯肽之前的研究與替爾泊肽的結果相似，停藥的患者體重恢復了之前減掉體重的約三分之二。

       這些研究似乎印證了人們此前的擔憂(yōu)：患者需要長(cháng)期使用GLP-1藥物，甚至可能終生服用，以維持其健康益處。這種現象并非減肥藥所獨有，我們熟知的高血壓、高血糖和高膽固醇等慢性疾病的藥物，患者都需要終生服藥。這意味著(zhù)，對于承保減肥產(chǎn)品的保險公司來(lái)說(shuō)，短期內這些藥物可能會(huì )增加醫療保健系統的成本，但不一定能提供相應的好處。

       停藥后體重反彈導致對于GLP-1藥物的依賴(lài)性，導致了保險覆蓋方面的巨大問(wèn)題?；颊呓K生用藥，將造成巨大的經(jīng)濟壓力，而且在停藥后健康計劃是否繼續承擔GLP-1藥物費用，也是行業(yè)內關(guān)注的焦點(diǎn)問(wèn)題。

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       第三戰場(chǎng)的開(kāi)辟

       GLP-1多肽已經(jīng)針對2型糖尿病和肥胖癥相繼獲批，但開(kāi)發(fā)商仍在眼盯“第三戰場(chǎng)”，適應癥的擴展有望促使保險公司對于GLP-1藥物更多的覆蓋。這個(gè)第三戰場(chǎng)從目前來(lái)看就是心血管疾病。諾和諾德的心血管疾病臨床研究處于領(lǐng)先地位。諾和諾德發(fā)現司美格魯肽可將患有心臟病的人心臟病發(fā)作、中風(fēng)和心血管死亡的風(fēng)險降低20%。如果Wegovy的標簽范圍擴大，醫生可以將其作為心臟藥物開(kāi)出處方，從而避開(kāi)保險公司的減肥除外責任。藥企希望這些數據能夠說(shuō)服更多的醫生為司美格魯肽開(kāi)出更多的處方，并讓更多的健康計劃覆蓋這些藥物。

       諾和諾德與禮來(lái)公司還在研究他們的藥物是否可以針對睡眠呼吸暫停、慢性腎病和肌肉骨骼問(wèn)題等適應癥。預計未來(lái)幾個(gè)季度到幾年會(huì )出現更多的臨床讀數。

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       減肥藥是否會(huì )改變

       處方藥支付方式？

       美國人對減肥藥物的渴望，以及它可能給文化和經(jīng)濟帶來(lái)的沖擊波，似乎才剛剛開(kāi)始。

       Jefferies分析師估計，到2031年，美國肥胖藥物市場(chǎng)的規?？赡軙?huì )超過(guò)1000億美元，將有3000萬(wàn)至3500萬(wàn)肥胖癥患者尋求GLP-1療法，而這僅占全部患者的15% 左右。

       肥胖藥物以及其他覆蓋廣泛患者群體的昂貴療法，例如未來(lái)阿爾茨海默病的突破性療法，可能是改變美國支付高成本處方藥方式的催化劑。按照當今醫療保健系統，以及制藥公司與醫療保健系統互動(dòng)的方式，他們不支持GLP-1藥物這樣在短期內對預算影響較大，但具有長(cháng)遠價(jià)值的產(chǎn)品。也就是說(shuō)，醫療保健系統更傾向于短期的經(jīng)濟考慮，而不太支持那些在短期內對預算產(chǎn)生較大壓力的產(chǎn)品，盡管從長(cháng)期來(lái)看它們可能對醫療體系和患者產(chǎn)生重要價(jià)值。在100萬(wàn)美元藥物針對幾十名患者，以及治療1億患者的產(chǎn)品之間，保險機構可能會(huì )傾向于覆蓋前者。

       對此，北卡州的財務(wù)主管Dale Folwell感同身受。Folwell負責監督州雇員健康計劃，由于數千名工人突然開(kāi)始服用減肥藥，該計劃的成本飆升。該計劃2023年在這些藥物上花費為1.12 億美元，遠遠高于2022年的6100萬(wàn)美元。Folwell呼吁該計劃停止承保這些藥物，直到諾和諾德降價(jià)。Folwell認為，極端的成本已經(jīng)威脅到了該計劃的償付能力，如果這項保險保持承保范圍不變，除了將所有工人的保費增加兩倍之外，將別無(wú)選擇。目前，北卡州已就州工作人員達成妥協(xié)：已經(jīng)服用減肥藥的人可以繼續服用，但從2024年開(kāi)始，新處方將不再承保。