我們可能看過(guò)諸如韓國影片《不正當交易》和美國電影《亡命徒與天使》那樣全員反派的電影。在醫藥領(lǐng)域，如果說(shuō)有令全員受損的行為，百健的阿爾茨海默病療法Aduhelm在2021年頂著(zhù)巨大爭議獲批上市，然后又被放棄的橋段可能算得上一號。在這個(gè)故事中，患者、開(kāi)發(fā)商和FDA都是輸家。

       1. Aduhelm：出道即焦點(diǎn)，可能是FDA史上爭議最大的監管批準

       Aduhelm（aducanumab）的獲批過(guò)程是一段充滿(mǎn)波折和爭議的旅程，涉及到臨床試驗的曲折歷程、FDA內部的分歧、專(zhuān)家和患者的反應，以及藥物的高昂價(jià)格。這一過(guò)程展現了醫藥審批制度面臨的挑戰和倫理考量，同時(shí)也引發(fā)了對科學(xué)標準、透明度和醫藥產(chǎn)業(yè)道德的廣泛討論。

       Aduhelm的故事始于其臨床試驗階段。早期的試驗并沒(méi)有展現出明確的認知改善效果，這引發(fā)了關(guān)于藥物真實(shí)益處的質(zhì)疑。試驗中間階段發(fā)生的分析計劃修改也引起了科學(xué)界的擔憂(yōu)，人們對試驗設計的透明性和數據解釋的一致性提出了疑問(wèn)。

圖片來(lái)源：WPMI

       FDA在2021年6月對Aduhelm的批準立即引發(fā)了軒然大波。這一決定似乎是基于A(yíng)duhelm能夠清除大腦中的淀粉樣斑塊，而不是基于其是否真的能夠改善患者的認知能力。這引發(fā)了外界對FDA審查標準和決策透明度的質(zhì)疑。一些專(zhuān)家指出，決策缺乏足夠的科學(xué)證據支持，而FDA內部的一些科學(xué)家也在審查過(guò)程中提出了異議，反映了決策制定過(guò)程中存在的內部分歧。

       整個(gè)獲批過(guò)程中，Aduhelm的臨床效果成為爭議的中心。一方面，一些專(zhuān)家認為FDA的決定是對阿爾茨海默病患者的一項里程碑式的進(jìn)展，因為Aduhelm是第一個(gè)獲批的治療藥物。另一方面，有專(zhuān)家和患者組織對決策的科學(xué)基礎提出了質(zhì)疑，擔心藥物的益處可能被過(guò)度夸大。

       FDA的獨斷專(zhuān)行是Aduhelm獲批引發(fā)不適的關(guān)鍵點(diǎn)。在A(yíng)duhelm的審查中，FDA的神經(jīng)學(xué)藥品咨詢(xún)委員會(huì )舉行了會(huì )議，專(zhuān)家們對Aduhelm的臨床試驗數據和效果提出了質(zhì)疑。部分專(zhuān)家表示，根據現有的證據，Aduhelm的益處并不清晰，且存在不一致的臨床數據。委員會(huì )最終投票結果為1票支持、8票反對，2票棄權，這個(gè)壓倒性的結果顯示出了專(zhuān)家們對Aduhelm的效果存在質(zhì)疑的普遍觀(guān)點(diǎn)。

       盡管專(zhuān)家委員會(huì )投票結果不支持Aduhelm的批準，FDA仍然"力排眾議"地對它給予了加速批準的決定。FDA認為Aduhelm在清除大腦淀粉樣斑塊方面取得了一定的成功，盡管對認知功能的益處存在不確定性。FDA認為，考慮到阿爾茨海默病的缺乏有效治療選擇，Aduhelm的批準將為患者提供一種新的治療選擇。最終三名專(zhuān)家委員會(huì )成員最終因這一決定憤而辭職。

       Aduhelm的獲批過(guò)程還引發(fā)了有關(guān)新藥審批制度和道德的更深層次的討論?？茖W(xué)家、醫學(xué)界、患者團體和產(chǎn)業(yè)利益之間的復雜關(guān)系浮出水面。這次爭議凸顯了如何在醫藥領(lǐng)域平衡創(chuàng )新、患者需求和科學(xué)標準的難題，也讓人們重新思考審批過(guò)程的透明度、科學(xué)準則和醫藥價(jià)格問(wèn)題。

       在這一過(guò)程中，Aduhelm的高昂價(jià)格同樣成為公眾關(guān)注的焦點(diǎn)。藥品的定價(jià)問(wèn)題引發(fā)了對醫療成本和可及性的關(guān)切，使醫藥定價(jià)和可及性成為社會(huì )公平的重要議題之一。Aduhelm的定價(jià)也引起了廣泛關(guān)注。 百健最初將Aduhelm的年度治療成本定價(jià)為56000美元，這在醫藥品市場(chǎng)上被認為是一個(gè)昂貴的價(jià)格。在上市引發(fā)了巨大的爭議以后，Aduhelm又成功地引發(fā)了一波對于定價(jià)的非議。對于患有阿爾茨海默病的患者和家庭而言，這可能會(huì )導致巨大的經(jīng)濟負擔，同時(shí)也會(huì )增加醫療保險和醫療系統的負擔。Medicare起初對Aduhelm采取了不覆蓋的決定，后來(lái)CMS (Centers for Medicare & Medicaid Services) 進(jìn)行了適當的松口，表示如果Aduhelm獲得FDA的全面批準，他們將選擇覆蓋。Medicare最初將 Aduhelm 的覆蓋范圍僅限于在2022年參加臨床試驗的患者。Medicare和Medicaid對于A(yíng)duhelm的態(tài)度是百健最終選擇放棄這款藥物的重要原因。

       總體而言，Aduhelm獲批的故事反映了在新藥審批過(guò)程中所面臨的眾多挑戰，同時(shí)也引發(fā)了對醫學(xué)倫理、制度透明度和醫藥產(chǎn)業(yè)責任的深刻思考。這一爭議將繼續在醫學(xué)、法律、倫理學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域引發(fā)深入的研究和探討，促進(jìn)更合理、公正的藥物審批制度和醫藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

       2. 其興也勃焉， 其亡也忽焉

       在頂著(zhù)"第一款阿爾茨海默病療法"的光環(huán)上市后3年半之后，難以為繼的Aduhelm最終被百健放棄。2024年1月31日， 百健表示將停止銷(xiāo)售和開(kāi)發(fā)Aduhelm，將重心轉移到最新獲批的阿爾茨海默病單抗療法Leqembi之上。Aduhelm就像被褫奪了太子頭銜的嫡長(cháng)子一般被百健拋棄。

       雖然放棄Aduhelm，但百健仍然堅稱(chēng)這是戰略性放棄，"與任何安全或功效問(wèn)題無(wú)關(guān)"，一副"此天意，非戰之罪也"的姿態(tài)。百健表示將停止銷(xiāo)售Aduhelm，并一次性收取了Aduhelm第四季度6000萬(wàn)美元的費用。百健同時(shí)表示，發(fā)明Aduhelm的瑞士公司 Neurimmune 將重新獲得其全部權利。與權力同時(shí)放棄的還有百健開(kāi)展Aduhelm上市后驗證性研究（ENVISION）的義務(wù)。當年Aduhelm是通過(guò)加速批準的途徑上市的，因此需要開(kāi)發(fā)商完成上市后臨床研究，證明這種治療對阿爾茨海默病早期患者的益處。隨著(zhù)百健放棄該資產(chǎn)，這項未完成的義務(wù)也一同"爾曹身與名俱滅"了。

       Aduhelm已已，Leqembi新發(fā)，百健的管線(xiàn)中還有其他阿爾茨海默病資產(chǎn)，例如BIIB080，它的靶標不再是β-amyloid蛋白，而是大腦中另一種與阿爾茨海默病有瓜葛的tau 蛋白質(zhì)。

       百健的這一決定，盡管在公告中強調了"安全性和有效性"不是放棄Aduhelm的原因這一原則，但并不改變Aduhelm以"史上最失敗藥物"的角色隱沒(méi)的結果。如果非要為它找到一些類(lèi)似的同伴的話(huà)，可能還包括賽諾菲的Acomplia（肥胖癥）、禮來(lái)的Effient（血液稀釋劑）、輝瑞的Exubera（可吸入胰島素）、Vanda的Fanapt（抗精神病藥）、葛蘭素史克的Relenza（流感藥物）等。但像Aduhelm引發(fā)這么大動(dòng)靜的失敗，在醫藥領(lǐng)域最近幾年并不多見(jiàn)。就連美國國會(huì )都對FDA的這一決定進(jìn)行了批評。美國國會(huì )稱(chēng)，FDA在批準Aduhelm 時(shí)未能遵循自己的指導和做法。審批程序"充斥著(zhù)違規行為"，而且 FDA 與制造商百健的互動(dòng)也"非典型"。

       投資者早已接受，Aduhelm永遠不會(huì )實(shí)現數十億美元收入的幻想，甚至幾億美元都收不回來(lái)。Aduhelm在2021年和2022年的銷(xiāo)售額合計約為780萬(wàn)美元，這與一些分析師在A(yíng)duhelm獲批前預測的120億美元判若云泥。百健的Aduhelm 的合作伙伴衛材也已經(jīng)放棄了對 Aduhelm 的控制權。 2021 年，百健報告與 Aduhelm 相關(guān)的銷(xiāo)售、一般和行政費用約為 4.8 億美元，其中衛材報銷(xiāo)了 1.35 億美元。2022年，百健報告了與Aduhelm相關(guān)的庫存沖銷(xiāo)和購買(mǎi)承諾的費用，金額為2.86億美元，其中衛材的份額為1.42億美元。Aduhelm 的影響導致百健長(cháng)期削減成本和裁員。其新任首席執行官 Christopher Viehbacher 在之前宣布的 5 億美元成本削減計劃的基礎上，于 2023年7 月份宣布了 10 億美元的成本削減計劃和 1000 名員工裁員計劃。

       3. 爾曹身與名俱滅，Aduhelm留給人們的啟示

       興勃亡忽的Aduhelm雖然很可能成為醫藥開(kāi)發(fā)歷史中的一顆流星，但它的出現與隱沒(méi)卻給這個(gè)行業(yè)留下了很多值得思考的東西。

       FDA在A(yíng)duhelm歷史中扮演了一個(gè)非常重要的角色，而FDA在A(yíng)duhelm生命周期中的監管表現至少有三個(gè)方面值得人們反思：

       • FDA對于咨詢(xún)委員會(huì )的使用

       • FDA與贊助商的協(xié)作、互動(dòng)參與過(guò)程中應該把握怎樣的度

       • 加速審批途徑的是是非非

       所有這三個(gè)問(wèn)題都與Aduhelm批準的爭議性話(huà)題糾纏在一起。針對以上三點(diǎn)，人們對Aduhelm獲批的不適體現在以下三個(gè)方面的質(zhì)疑：

       • FDA的批評者質(zhì)疑FDA為什么會(huì )一意孤行地否決咨詢(xún)委員會(huì )壓倒性的意見(jiàn)

       • 批評者暗示FDA前神經(jīng)科學(xué)辦公室主任Billy Dunn與申辦者不當接觸，幫助Aduhelm逢兇化吉、遇難呈祥。

       • 彼時(shí)以 β 淀粉樣蛋白為靶標療法的臨床結果已經(jīng)表現得足夠糟糕，幾乎所有人都對FDA使用 加速批準途徑提出了質(zhì)疑。

       所有這三個(gè)話(huà)題都在A(yíng)duhelm獲批后的幾年中反復提及。

       咨詢(xún)委員會(huì )的作用可能是三者中最不重要的，本來(lái)他們的建議對于FDA來(lái)說(shuō)就不具有約束性，而且FDA在2024年似乎出現了"怠慢"咨詢(xún)委員會(huì )會(huì )議的傾向。

       對于 FDA 與申辦者積極接觸的擔憂(yōu)，可能代表著(zhù)一個(gè)更大的問(wèn)題。FDA的作為已經(jīng)明顯地透露出一個(gè)信號，即他們可以而且應該幫助申辦者解決申請問(wèn)題，尤其是對于醫療需求未得到滿(mǎn)足的領(lǐng)域。FDA 堅信，它可以在不影響客觀(guān)審查科學(xué)數據的大前提下與申辦者積極互動(dòng)合作，而不必顧及"瓜田李下"的羈絆。

       加速批準是否被濫用，也是行業(yè)最近爭議很大的話(huà)題。例如在去年加速批準Sarepta的杜氏肌營(yíng)養不良癥（DMD）基因療法Elevidys的過(guò)程中，FDA的加速批準再次引發(fā)了較大的爭議。關(guān)于使用替代終點(diǎn)微抗肌萎縮蛋白是否合理，目前還存在很大的爭議。這一點(diǎn)與FDA當初以β-amyloid蛋白作為替代終點(diǎn)加速批準Aduhelm屬于同一話(huà)題。與Aduhelm不同，Elevidys完成了上市后驗證性研究，但沒(méi)有能夠通過(guò)主要終點(diǎn)。盡管如此，FDA將其加速批準升級為標準批準的可能性仍然很大，這無(wú)疑將再次引發(fā)人們對于在什么情況下應該撤回加速批準的廣泛討論。

       Aduhelm另一個(gè)令人銘記的地方，是健康保險計劃對其的抵制。Medicare在FDA冒天下大不韙批準Aduhelm后，表現出了"非暴力不合作"的態(tài)度，顯示了他們在整個(gè)醫藥開(kāi)發(fā)環(huán)節中一言九鼎的作用，這個(gè)做法實(shí)際上是對FDA的抵制。上文提及，Medicare和Medicaid在A(yíng)duhelm"隱介藏形"的命運中發(fā)揮了極其關(guān)鍵的作用。CMS的這種鐵腕行為不知是否會(huì )對未來(lái)的藥物定價(jià)產(chǎn)生震懾作用，但CMS應該不會(huì )過(guò)多地動(dòng)用這些權力，因為它的這種行為可能會(huì )受到國會(huì )的掣肘。CMS重拳整治Aduhelm的行為也產(chǎn)生了一些反作用力和對CMS的立法影響。但這種行為可能會(huì )對百健新一代的阿爾茨海默病藥物L(fēng)eqembi產(chǎn)生一些敲打效果，雖然它的臨床數據比Aduhelm明顯優(yōu)異。CMS的舉措對于通過(guò)加速批準上市藥物的價(jià)格也會(huì )施加作用。Aduhelm當初就是在這種壓力下將定價(jià)從最初的每年56000美元降低到28000美元的。

       4. 君子棄瑕以拔才，壯士斷腕以全質(zhì)

       百健放棄Aduhelm有一種壯士斷腕的決絕，雖然以失敗的形象退出歷史舞臺，但Aduhelm仍然是值得人們長(cháng)期銘記的，尤其是在醫藥開(kāi)發(fā)領(lǐng)域這種"譬如朝露，去日苦多"的修羅場(chǎng)。

       Aduhelm作為第一款針對β-amyloid的阿爾茨海默病突破性療法，其歷史地位不容忽視。Leqembi可以說(shuō)是在A(yíng)duhelm的灰燼上鳳凰涅槃的新一代藥物，在它的身上同樣寄托著(zhù)Aduhelm對于美好新世界的期待。β-amyloid的清除是否能夠與認知能力的恢復產(chǎn)生更強的關(guān)聯(lián)，將由研究人員在未來(lái)幾年內通過(guò)不斷的積累而實(shí)現更高層次的認識。如果真的可以證明這一點(diǎn)，Aduhelm將以"行百里者半九十"的先驅?zhuān)恢皇巧虡I(yè)失敗的案例被人們銘記。

       Ref.

       Constantino, A. K. Biogen drops controversial Alzheimer's drug Aduhelm to focus on Leqembi, experimental treatments. CNBC. 31. 01. 2024.

       Martino, M. et al. Pharma's Biggest Flops. Fiercepharma. 18. 10. 2010.

       Merrill, J. Biogen Closes The Book On The Aduhelm Saga. Pink Sheet. 31. 01. 2024.

       Hassan, C. FDA-approved Alzheimer's drugs will be covered by Medicare, with some limitations, CMS says. CNN. 01. 06. 2023.

       Kelly, C. Medicare Payment Caps For Part B Drugs With Accelerated Approvals Endorsed By MedPAC. Pink Sheet. 13. 04. 2023.

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