2023年，國內1類(lèi)化藥首次IND注冊申報，共計311個(gè)品種，年增長(cháng)37%，創(chuàng )下歷史新高，交出滿(mǎn)意年度答卷。

       與此同時(shí)，進(jìn)口1類(lèi)化藥IND情況如何？與中國制藥巨頭同臺競技的跨國藥企們，又是哪些？

       為此，筆者特別盤(pán)點(diǎn)了進(jìn)口1類(lèi)化藥IND「年終總結」，以饗讀者。

       注：文末附2023年首次受理的1類(lèi)化藥進(jìn)口IND品種表。

01

近3年我國1類(lèi)化藥進(jìn)口IND品種注冊受理趨勢

       通過(guò)查詢(xún)藥智數據，承辦時(shí)間分別選擇2021、2022、2023全年，藥品類(lèi)型選擇“化藥”，注冊分類(lèi)選擇“1類(lèi)”，任務(wù)類(lèi)型選擇“IND”，申請類(lèi)型選擇“進(jìn)口”，按品種統計結果顯示：

       1）2021年的申報量為118個(gè)、已批準品種112個(gè)、申報企業(yè)共72家；

       2）2022年的申報量為106個(gè)、已批準品種102個(gè)、申報企業(yè)共58家；

       3）2023年的申報量為90個(gè)、已批準品種77個(gè)、申報企業(yè)共46家。

       具體如下圖所示。

圖1 2021年-2023年，我國1類(lèi)化藥進(jìn)口IND品種注冊受理趨勢（按品種統計）

數據來(lái)源：藥智數據

02

2023年1類(lèi)化藥進(jìn)口申辦方及IND品種特點(diǎn)

       按品種統計，2023年申報企業(yè)排名靠前的有阿斯利康、勃林格殷格翰制藥、禮來(lái)制藥、輝瑞制藥、百時(shí)美施貴寶、羅氏制藥、諾華制藥、拜耳制藥、默沙東、Incyte Corp等，大都為全球大型制藥公司。

       另，如上所述2023年的品種數量為90個(gè)，其中已有4個(gè)品種納入突破性治療，分別為VSA001注射液（在低脂飲食和其他降脂療法的基礎上，可以降低家族性乳糜微粒血癥綜合征成人患者的甘油三酯水平）、VSA003注射液（用于在飲食療法和其他降脂治療基礎上且需要進(jìn)一步降低LDL-C的HoFH患者，或其他降脂治療無(wú)效、或不耐受其他降脂治療的HoFH患者）、Lanifibranor片（擬用于治療伴有肝纖維化的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎的成人患者）、Vamorolone口服混懸液（用于治療2歲及以上患者的杜氏肌營(yíng)養不良）。

       再，2個(gè)品種為放 射性藥物，分別為ITM Solucin GmbH&Grand Pharmaceutical（China）開(kāi)發(fā)的镥[177Lu]依多曲肽注射液和Telix International Pty Ltd&Grand Pharmaceutical開(kāi)發(fā)的碘[131I]-IPA注射液。

圖2 2023年國內進(jìn)口1類(lèi)IND受理品種企業(yè)排布（按品種統計）

圖片來(lái)源：藥智數據

03

2023年首次受理的1類(lèi)化藥進(jìn)口IND品種介紹

       首次受理品種，相對來(lái)說(shuō)更具創(chuàng )新代表性。為了更全面詳細的介紹2023年首次受理的1類(lèi)化藥進(jìn)口IND品種，首先將上述品種進(jìn)行數據庫查重，確認為2023年首次國內申請，后進(jìn)行全網(wǎng)搜索公開(kāi)信息，細化品種信息，由此更能表現進(jìn)口化藥IND品種的類(lèi)別、方向和差異化特點(diǎn)。

       NO1~BRM421滴眼液

       GPN00136（BRM421），為全球創(chuàng )新的小分子多肽滴眼液產(chǎn)品，通過(guò)加速角膜緣干細胞的分裂增殖，促進(jìn)眼表修復以治療干眼癥。遠大醫藥曾發(fā)布公告，集團用于治療干眼癥的小分子多肽藥物GPN00136（BRM421）的II期臨床試驗申請，是一項單臂、開(kāi)放標簽的II期臨床研究，擬入組不超過(guò)40例的中重度干眼癥患者，旨在評估BRM421治療中重度干眼癥患者的有效性和安全性。

       NO2~VSA001

       VSA001，是一款治療脂質(zhì)代謝紊亂的肝臟靶向siRNA藥物，可通過(guò)有效且持久地沉默載脂蛋白C3的信使RNA（APOC3 mRNA）來(lái)降低APOC3蛋白水平表達。2023年5月，維亞臻宣布VSA001注射液在北京大學(xué)第三醫院順利完成首例受試者給藥，這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的1期臨床試驗，旨在評估VSA001在中國成年健康志愿者中的安全性、耐受性以及藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)特征。2023年7月，維亞臻又宣布VSA001注射液在中南大學(xué)湘雅二醫院順利完成3期臨床試驗首例患者給藥。

       NO3~Milvexian片

       Milvexian，為新一代口服凝血因子X(jué)Ia抑制劑。Fierce Biotech曾指出，這款療法有望成為重磅抗凝血療法。2023年5月，強生和百時(shí)美施貴寶公司宣布Milvexian獲得美國FDA快速通道資格，用于3期研究項目評估的所有三種適應癥：缺血性卒中、急性冠狀動(dòng)脈綜合征和心房顫動(dòng)。據強生新聞稿，項目旨在研究Milvexian是否可以通過(guò)減少血栓形成事件而不增加出血風(fēng)險來(lái)提高治療這三種疾病患者的獲益-風(fēng)險概況。

       NO4~VSA003

       VSA003，是一款靶向血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）的小干擾核酸（siRNA）藥物，通過(guò)LDLR非依賴(lài)性及依賴(lài)性的雙重降脂機制，降脂效果不受LDLR功能影響，可有效降低HoFH患者LDL-C水平。2024年1月29日，維亞臻生物技術(shù)（上海）有限公司宣布，其在研小核酸類(lèi)創(chuàng )新藥VSA003注射液已被國家藥品監督管理局藥品審評中心納入突破性治療藥物品種名單，該藥物擬用于治療純合子型家族性高膽固醇血癥（HoFH）。

       NO5~碘[131I]-IPA注射液

       碘[131I]-IPA注射液，是遠大醫藥的一種基于放 射性核素-小分子偶聯(lián)技術(shù)用于治療多形性膠質(zhì)母細胞瘤的治療性放 射性藥物，可自由通過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，并靶向膠質(zhì)母細胞瘤過(guò)度表達的L型氨基酸轉運蛋白1（LAT-1）精準輻射癌細胞，促使其凋亡以達到治療效果，有望成為膠質(zhì)母細胞瘤治療領(lǐng)域中的一種開(kāi)拓性的治療手段。目前，該品種已獲美國FDA孤兒藥認定，在歐洲和澳洲開(kāi)展的I/II期臨床試驗也在順利進(jìn)行中。

       NO6~PF-07248144片

       PF-07248144，是輝瑞在研的一款選擇性KAT6抑制劑，目前正在全球開(kāi)展1期臨床試驗，于我國已獲得臨床試驗默示許可，擬定適應癥為：與PF-07220060（一款CDK4抑制劑，此前已多次在中國獲批臨床）和內分泌治療聯(lián)合，用于晚期或轉移性實(shí)體瘤的治療。

       NO7~镥[177Lu]依多曲肽注射液

       镥[177Lu]依多曲肽注射液（ITM-11），是ITM Solucin GmbH&遠大醫藥（中國）有限公司研發(fā)的1類(lèi)新藥放 射性治療藥物，是一款基于放 射性核素偶聯(lián)技術(shù)靶向治療GEP-NETs的RDC藥物。ITM-11將無(wú)載體177Lu與生長(cháng)抑素類(lèi)似物偶聯(lián)，通過(guò)與GEP-NETs表面高水平表達的生長(cháng)抑素受體（SSTR）結合靶向殺傷腫瘤細胞，為肽受體放 射性核素療法（Peptide Receptor Radionuclide Therapy，PRRT），是RDC藥物治療方式之一。當前已獲國內CDE臨床試驗默示許可，同意開(kāi)展“適用于不可手術(shù)、進(jìn)展性、生長(cháng)抑素受體陽(yáng)性的胃腸道或胰腺來(lái)源高分化神經(jīng)內分泌腫瘤”的臨床研究。

       NO8~KM-001

       KM-001，是Kamari Pharma在研的一種治療瘙癢的新型藥物，其作用機理是通過(guò)抑制TRPV3的活性來(lái)調節其參與的生理過(guò)程和疾病發(fā)展。國內，KM-001已有兩項1期臨床試驗，旨在評估其治療慢性單純性地衣和點(diǎn)狀掌跖角化病/先天性厚甲癥患者中的安全性和療效。試驗將通過(guò)測量疾病嚴重程度、皮膚病變面積等指標來(lái)評估藥物的療效，并記錄藥物的不良事件和安全性。這些臨床試驗結果將有助于評估KM-001乳膏在治療這些皮膚疾病中的潛在價(jià)值，并為KM-001乳膏的臨床開(kāi)發(fā)提供更多的科學(xué)數據支持。

       NO9~Lanifibranor片

       Lanifibranor片，是一種口服過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）激動(dòng)劑，可同時(shí)激活PPARα、PPARδ和PPARγ，這些受體在調控脂質(zhì)代謝、炎癥反應和纖維化過(guò)程中發(fā)揮重要作用。該藥物通過(guò)作用于這三種PPAR亞型來(lái)調節脂肪代謝，減輕肝臟炎癥和纖維化。此前，美國FDA已授予Lanifibranor用于治療NASH的突破性療法認定和快速通道資格。2022年9月，正大天晴與Inventiva公司簽訂許可協(xié)議，獲得了Lanifibranor在大中華區的獨家許可。2023年7月24日CDE官網(wǎng)公示，正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司的1類(lèi)新藥Lanifibranor片擬納入突破性治療品種，擬用于治療伴有肝纖維化的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎的成人患者。

       NO10~Zavegepant

       Zavegepant，是第三代高親和力、高選擇性的小分子CGRP受體拮抗劑，通過(guò)可逆性地阻斷CGRP受體，從而抑制CGRP神經(jīng)肽的生物活性，可以實(shí)現緩解與預防偏頭痛發(fā)作。2023年3月美國FDA已批準Zavegepant用于成人有或無(wú)先兆偏頭痛的急性治療，這是第一個(gè)也是唯一一個(gè)CGRP受體拮抗劑鼻腔噴霧劑。

       NO11~LY3502970膠囊

       LY3502970膠囊，是禮來(lái)開(kāi)發(fā)的一款新型、高效、口服的非肽類(lèi)GLP-1R激動(dòng)劑，最初由Chugai開(kāi)發(fā)。2022年10月，禮來(lái)公布了I期臨床研究的積極結果，每日一次LY3502970治療組顯示出與GLP-1R激動(dòng)劑注射制劑相當的安全性、強效的降糖療效以及顯著(zhù)的減重效果。

       NO12~Zibotentan膠囊

       Zibotentan膠囊，是阿斯利康申報的1類(lèi)新藥，擬和達格列凈片聯(lián)合治療肝硬化伴門(mén)靜脈高壓癥患者。據阿斯利康公開(kāi)資料，Zibotentan是一款小分子內皮素受體選擇性拮抗劑，擬與達格列凈組成聯(lián)合療法，用于治療慢性腎臟病和肝硬化。

       NO13~Iberdomide膠囊

       Iberdomide，是一款靶向Ikaros/Aiolos（IKZF1/3）的蛋白降解療法，也是一款基于度胺類(lèi)分子進(jìn)一步優(yōu)化產(chǎn)生的分子膠類(lèi)化合物。根據百時(shí)美施貴寶官網(wǎng)，Iberdomide目前有兩項適應癥已經(jīng)進(jìn)入3期臨床試驗階段，在治療接受過(guò)多種前期治療的多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床試驗中，Iberdomide與其它多發(fā)性骨髓瘤標準治療藥物聯(lián)用，已經(jīng)表現出良好的抗癌活性。

       NO14~ASP1570片

       ASP1570，是安斯泰來(lái)開(kāi)發(fā)的一種新型DGKζ抑制劑，具有增強DAG下游信號通路的潛力，可以激活T細胞，而不受PD-1信號通路的影響，從而增強腫瘤殺傷作用。臨床前研究表明，ASP1570可恢復被多種免疫抑制信號（PD-1，轉化生長(cháng)因子β，前列腺素E2和腺苷）抑制的T細胞功能，并誘導MC38（抗PD-1敏感）和B16-F1（腫瘤浸潤淋巴細胞匱乏，抗PD-1不敏感）小鼠模型中的腫瘤生長(cháng)抑制。

       NO15~AZD4573

       AZD4573，是一種適用于靜脈給藥的CDK9抑制劑，設計用于人體中短暫的靶向結合。該產(chǎn)品對CDK9的短暫抑制提供了一種間接下調關(guān)鍵細胞存活蛋白（如Mcl-1）以殺死腫瘤細胞的機制。在生物化學(xué)測定試驗（FRET）中，AZD4573對CDK9具有高效抑制作用，且對所有其他測試的CDK和激酶具有選擇性。在小鼠異種移植研究中，AZD4573在MM、AML和NHL模型中引起持久的消退。根據Clinical Trials官網(wǎng)，阿斯利康已登記開(kāi)展了多項AZD4573的臨床試驗，其中包括：已完成的一項在復發(fā)或難治性血液學(xué)惡性腫瘤受試者中進(jìn)行的1期試驗；正在開(kāi)展的AZD4573聯(lián)合Acalabrutinib治療晚期血液惡性腫瘤患者的1/2期研究；以及AZD4573單藥或聯(lián)合抗癌藥物治療復發(fā)/難治性外周T細胞淋巴瘤或經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者的2期研究。

       NO16~LY3437943

       LY3437943，是禮來(lái)在研的一款GIPR/GLP-1R/GCGR三靶點(diǎn)激動(dòng)劑。此前披露的臨床前數據表明，在肥胖糖尿病小鼠模型中，LY3437943表現出比GLP-1RA更強的血糖控制和體重減輕作用。2021年ADA披露了LY3437943在健康受試者中首次進(jìn)行人體給藥研究的數據，研究顯示單次給藥后LY3437943的平均終末半衰期為134~165h，支持每周１次給藥；同時(shí)，觀(guān)察到其安全性、耐藥性特征與其他腸促胰素藥物類(lèi)似。

       NO17~Vamorolone

       Vamorolone，是一款“first-in-class”類(lèi)固醇藥物，它與普通類(lèi)固醇藥物的區別在于，能夠有選擇性地激活類(lèi)固醇的某些信號通路；在保持類(lèi)固醇對杜氏肌營(yíng)養不良癥療效的同時(shí)，減少副作用的產(chǎn)生。2023年10月美國FDA批準了Vamorolone口服混懸液40 mg/mL的上市申請，用于治療2歲及以上杜氏肌營(yíng)養不良患者。

       NO18~RO7434656

       RO7434656注射液，是羅氏在研的反義療法，是一款靶向補體因子B（CFB）的反義療法，旨在從源頭上阻止IgA腎病患者因補體活化導致的腎損傷；國內臨床試驗申請獲得默認許可，適應癥為IgA腎病。

       NO19~Redasemtide

       Redasemtide，是一種處于研發(fā)階段的再生誘導藥物，通過(guò)使用一種藥物而不是使用活細胞，來(lái)再生因損傷或疾病而受損的組織。2021年12月，日本藥企鹽野義公布了再生誘導藥物S-005151（Redasemtide）治療急性缺血性卒中（AIS）患者2期臨床試驗的陽(yáng)性結果。該試驗中，Redasemtide治療組和安慰劑組的不良事件發(fā)生率相似，證實(shí)了Redasemtide的良好耐受性。

       NO20~Eplontersen

       Eplontersen，為一款一月一次可由患者自己皮下注射的在研反義寡核苷酸藥物，其采用的反義寡核苷酸配體偶聯(lián)（LICA）技術(shù)，可以將ASO藥物與能和細胞表面特定受體結合的配體分子偶聯(lián)在一起。LICA技術(shù)能有效地將ASO選擇性遞送到表達這些受體的細胞中。Eplontersen可用以抑制TTR蛋白的生產(chǎn)，從而治療遺傳性與非遺傳性的淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病。此藥已獲得美國FDA授予孤兒藥資格。2023年12月阿斯利康宣布美國FDA已批準反義寡核苷酸（ASO）療法Eplontersen（商品名：Wainua）上市，用于治療成人遺傳性轉甲狀腺素蛋白（TTR）介導的淀粉樣變性的多發(fā)性神經(jīng)?。ˋTTRv-PN）。

       NO21~EYP-1901

       EYP-1901，是將伏羅尼布和Durasert技術(shù)相結合，形成的一種新的治療方案，可在門(mén)診注射使用，實(shí)現至少6個(gè)月的藥物釋放。該技術(shù)可以使藥物以一種可控和可耐受的方式持續地在眼部釋放，延長(cháng)注射治療周期，提高患者治療依從性，減輕醫療負擔，并最終改善患者臨床效果。2022年2月，貝達子公司Equinox曾與EyePoint簽署了《獨占許可協(xié)議》，獨家授權EyePoint在中國區域外以局部給藥方式開(kāi)發(fā)伏羅尼布；后者在其遞送技術(shù)基礎上開(kāi)發(fā)了EYP-1901。2022年5月，貝達與EyePoint簽署《擴大許可協(xié)議》并修訂了《獨占許可協(xié)議》，取得在中國區域開(kāi)發(fā)和商業(yè)化EYP-1901的獨家權利。

       NO22~Aficamten

       Aficamten，是一種在研口服、選擇性小分子心肌肌球蛋白抑制劑，旨在減少每個(gè)心動(dòng)周期期間活性肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白橋聯(lián)的數量，從而抑制與肥厚型心肌病相關(guān)的心肌過(guò)度收縮。細胞動(dòng)力科技公司公布了Aficamten在癥狀性梗阻性肥厚型心肌病患者中進(jìn)行的關(guān)鍵3期臨床試驗SEQUOIA-HCM的積極結果。結果表明，與安慰劑相比，使用新一代選擇性心肌肌球蛋白抑制劑Aficamten可顯著(zhù)提高患者的運動(dòng)能力，并且在所有10個(gè)預先指定的次要終點(diǎn)中也觀(guān)察到具有統計學(xué)意義和臨床意義的改善。

       NO23~Olorofim

       Olorofim，是F2G公司開(kāi)發(fā)的一款全新機制的抗真菌感染藥物，通過(guò)抑制嘧啶合成途徑中的二氫乳清酸脫氫酶來(lái)殺死真菌細胞。Olorofim是唯一被FDA授予突破療法資格的抗真菌藥物，代表了過(guò)去20年來(lái)開(kāi)發(fā)的第一個(gè)新型抗真菌藥物。2022年5月，鹽野義與F2G公司達成合作，以4.8億美元的總交易額獲得該產(chǎn)品在歐洲和亞洲的商業(yè)化權益。

       NO24~TAK-676

       TAK-676，是武田開(kāi)發(fā)的一種新型合成STING激動(dòng)劑，與瘤內注射STING激動(dòng)劑相比，TAK-676可降低血清降解并增強滲透性，允許全身性靜脈給藥。此外，在放療后使用TAK-676可通過(guò)增加STING介導的IFN抑制劑釋放來(lái)增強免疫應答，并進(jìn)一步刺激T細胞介導的抗腫瘤免疫反應。武田已在美國開(kāi)展多項I期臨床研究，旨在探索放療后TAK-676聯(lián)合帕博利珠單抗在實(shí)體瘤患者中安全性和初步抗腫瘤活性。

       NO25~ABX464

       Obefazimod（ABX464），是一款口服、具有“first-in-class”潛力治療潰瘍性結腸炎的小分子藥物，它能夠通過(guò)上調一種獨特的RNA剪接產(chǎn)物和抗炎因子miR-124的表達，進(jìn)而抑制許多炎癥反應介導物的生產(chǎn)，并在臨床試驗中顯示出使UC患者緩解和“治愈”炎癥病變的能力。CDE官網(wǎng)公示，Abivax公司申報的1類(lèi)新藥Obefazimod獲得臨床試驗默示許可，擬用于治療中度至重度潰瘍性結腸炎患者。

       NO26~Sisunatovir

       Sisunatovir，是一種輝瑞開(kāi)發(fā)的口服融合抑制劑，旨在通過(guò)抑制由F蛋白介導的病毒與宿主細胞的融合，以阻斷RSV復制。臨床前試驗顯示：Sisunatovir具有出色的安全性和極具吸引力的治療指標。在1期臨床試驗中，Sisunatovir達到了目標人體暴露水平，且未發(fā)生任何嚴重不良反應。2022年4月，輝瑞斥資5.25億美元通過(guò)收購ReViral將Sisunatovir納入囊中。2022年12月，輝瑞與聯(lián)拓生物達成戰略合作，又從聯(lián)拓生物手中獲得Sisunatovir在中國大陸、香港、澳門(mén)和新加坡地區的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利。

       NO27~MK-0616

       MK-0616，是由默克公司發(fā)現和開(kāi)發(fā)的一種在研的、可能是首 個(gè)口服PCSK9抑制劑，旨在降低低密度脂蛋白膽固醇。MK-0616是一種大環(huán)肽，可結合PCSK9并抑制PCSK9與LDL受體的相互作用，旨在通過(guò)抑制PCSK9增加LDL-C在血液中的清除。CDE官網(wǎng)公示，默沙東在中國啟動(dòng)了一項針對成人高膽固醇血癥的名為“MK-0616”的口服PCSK9抑制劑的III期臨床試驗，這是默沙東“MK-0616”國際多中心臨床試驗的中國研究。

       NO28~INCB099280

       INCB099280，是一種選擇性的小分子口服PD-L1抑制劑，已在實(shí)體瘤患者中顯示出良好的臨床活性和安全性。根據Clinical Trials官網(wǎng)，目前INCB099280正在開(kāi)展多項臨床試驗，包括：聯(lián)合CTLA-4抑制劑伊匹木單抗治療某些實(shí)體瘤的1期研究；治療晚期皮膚鱗狀細胞癌患者的2期研究；治療免疫檢查點(diǎn)抑制劑陰性的選定實(shí)體瘤的2期研究等。

       NO29~Zipalertinib

       Zipalertinib，是一種新型的、不可逆的口服EGFR抑制劑，具有廣譜EGFR突變活性（包括EGFR 20外顯子插入突變）；與野生型EGFR相比，對EGFR 20外顯子插入突變型的抑制具有高選擇性，這表明與目前批準或正在開(kāi)發(fā)的大多數EGFR酪氨酸激酶抑制劑相比，Zipalertinib可能具有更寬的臨床治療窗口。

       NO30~ODM-208

       ODM-208，是Orion公司發(fā)現和開(kāi)發(fā)的一款CYP11A1特異性口服非類(lèi)固醇抑制劑，用于治療激素依賴(lài)性的癌癥，比如前列腺癌。通過(guò)抑制CYP11A1酶的活性，ODM-208可以抑制所有類(lèi)固醇激素和可能激活雄激素受體（AR）信號通路的激素前體的產(chǎn)生。這與AR配體結合域（LBD）激活體細胞點(diǎn)突變的患者尤其相關(guān)，體細胞點(diǎn)突變是mCRPC中對激素治療的抵抗機制之一。默沙東正在和Orion公司合作開(kāi)發(fā)，該產(chǎn)品目前正在2期臨床試驗中用于治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌。

       NO31~LOXO-435

       LOXO-435，是禮來(lái)開(kāi)發(fā)的一款有效且具有高度亞型選擇性的FGFR3抑制劑，對FGFR3 gatekeeper抗性突變具有活性。LOXO-435可避免因抑制FGFR1和FGFR2導致的劑量限制性毒性，即出現高磷酸血癥和其他慢性不耐受的不良事件。目前，該產(chǎn)品正在國外開(kāi)展尿路上皮癌I期臨床研究，全球尚沒(méi)有FGFR3抑制劑獲批上市。國內進(jìn)入臨床的同靶點(diǎn)藥物有Recifercept（重組FGFR3，輝瑞）和SAR442501（FGFR3單抗，賽諾菲）。

       NO32~CFT8919

       CFT8919，是一種BiDAC降解劑，旨在有效和選擇性地對抗EGFR L858R，從而治療NSCLC患者。貝達藥業(yè)通過(guò)一項近4億美元的合作，獲得了在大中華區開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化CFT8919的權益。CDE官網(wǎng)公示，C4 Therapeutics遞交的1類(lèi)新藥CFT8919片已獲得臨床試驗默示許可，擬開(kāi)發(fā)用于治療攜帶EGFR突變的局晚期或晚期非小細胞肺癌患者。

       NO33~RZL-012

       RZL-012，其作用機制是首先使注射部位脂肪壞死，隨后發(fā)生一過(guò)性炎癥反應，最后纖維化組織替代先前的脂肪組織，逐漸愈合。該分子已在美國完成多項臨床試驗，減少頦下脂肪（SMF）適應癥的多項II期臨床研究結果證實(shí)了RZL-012療效顯著(zhù)，且由于該化合物的化學(xué)特性，使其與脂肪細胞具有恰到好處的親和力，在注射后疼痛輕微、恢復期短、療效持久，可極大滿(mǎn)足求美者和醫生的臨床需求。目前，復銳醫療已從以色列Raziel Therapeutics公司獲得了該品種的大中華區開(kāi)發(fā)權益并報CDE，臨床擬用于“減少頦下脂肪凸起”的美學(xué)適應癥。

       NO34~LY3537982

       LY3537982，是禮來(lái)開(kāi)發(fā)的新一代KRAS G12C特異性抑制劑，已被證明在體外靶向KRAS G12C突變，從而抑制KRAS依賴(lài)性突變信號。在臨床前模型中，它顯示了作為單一療法和與其他抗癌療法聯(lián)合使用的活性。于我國國內，該品種的擬定適應癥為：聯(lián)合帕博利珠單抗或聯(lián)合帕博利珠單抗、培美曲塞和鉑類(lèi)治療KRAS G12C突變的晚期非小細胞肺癌。

       NO35~TAK-279

       TAK-279（Zasocitinib），是一種口服高選擇性TYK2抑制劑，與JAK1相比，對TYK2的選擇性高出約130萬(wàn)倍。TAK-279有潛力成為一種重要的治療方法，開(kāi)發(fā)用于多種免疫介導的炎癥性疾病。2022年12月，武田宣布將從Nimbus收購Zasocitinib（NDI-034858），預付款為40億美元，并將在實(shí)現40億美元和50億美元的年凈銷(xiāo)售額后，分別支付兩筆10億美元的里程碑付款。

       NO36~BAY3283142

       BAY3283142，是一款可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC）激動(dòng)劑，作用機制是激活sGC，產(chǎn)生cGMP，后者能放松血管，從而對慢性腎病有好處。拜耳此前已就該藥完成了三項1期研究，于我國國內獲批臨床默示許可，擬開(kāi)發(fā)治療慢性腎臟病。

       NO37~Baxdrostat

       Baxdrostat，是一種新型的醛固酮合成酶抑制劑（ASI），擬開(kāi)發(fā)用于難治性高血壓的降壓等適應癥。該候選藥可選擇性靶向由CYP11B2基因編碼的醛固酮合成酶，同時(shí)對11?-羥化酶的阻斷活性的親和力低得多。在臨床前和1期研究中，Baxdrostat對醛固酮合酶抑制顯示出具有100:1的選擇性，并且多個(gè)劑量水平的Baxdrostat降低血漿醛固酮水平，但不降低皮質(zhì)醇水平。2023年2月，研究人員在《新英格蘭醫學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表了Baxdrostat治療難治性高血壓患者的2期臨床試驗數據。研究結果顯示：接受Baxdrostat治療的難治性高血壓患者的血壓出現了劑量相關(guān)的降低。

       NO38~AZD3470

       AZD3470，是一款特異性靶向甲基硫代腺苷（MTA）和蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉移酶5（PRMT5）復合物的新一代PRMT5抑制劑，作為一類(lèi)新興的抗腫瘤藥物，也是繼PARP抑制劑之后下一波有潛力的“合成致死”療法之一；該品種擬開(kāi)發(fā)治療MTAP缺陷型晚期/轉移性實(shí)體瘤。公開(kāi)資料顯示，第一代基于SAM和（或）底物進(jìn)行設計PRMT5抑制劑的毒性較大，安全窗口窄。因此，行業(yè)正在開(kāi)發(fā)新一代PRMT5抑制劑，以期選擇性抑制MTAP缺失的細胞而不影響正常的細胞，提高藥物的安全性。

       NO39~HRO761

       HRO761，是諾華在研的一款靶向WRN的口服藥物。根據研究人員在2023年美國癌癥研究協(xié)會(huì )（AACR）年會(huì )上公布的臨床前研究結果，每日口服HRO761在CDX和PDX模型中均顯示出有效性，所有適應癥的疾病控制率均為70%。HRO761還以劑量依賴(lài)的方式誘導WRN降解，激活DNA損傷反應并誘導p53靶基因。體外聯(lián)合伊立替康可加深對HRO761的敏感性，并在MSI-H結直腸癌細胞系中獲得更持久的應答。該品種擬用于單藥或聯(lián)合替雷利珠單抗或伊立替康，用于微衛星高度不穩定型或錯配修復缺陷型腫瘤，以評估該產(chǎn)品的安全性、推薦劑量以及初步抗腫瘤活性。

       NO40~Zetomipzomib

       Zetomipzomib（澤托佐米），是一種新型、一流的選擇性免疫蛋白酶體抑制劑，治療一系列免疫介導疾病的效果，包括狼瘡性腎炎。臨床前研究表明，選擇性免疫蛋白酶體抑制可在多種自身免疫性疾病的動(dòng)物模型中產(chǎn)生廣泛的抗炎反應，同時(shí)避免免疫抑制。Zetomipzomib澤托佐米在治療嚴重慢性自身免疫性疾病方面表現出良好的安全性和耐受性。

       NO41~Camonsertib

       Camonsertib，是Repare開(kāi)發(fā)的ATR小分子抑制劑，通過(guò)檢查點(diǎn)激酶1（CHK1）的磷酸化對復制應激（RS）進(jìn)行反應，使其在S?G2和M階段觸發(fā)細胞周期阻滯，從而抑制由ATR激酶介導的修復通路，高效殺死腫瘤細胞。

       NO42~SAR441566

       SAR441566，是效力可與抗體媲美的口服TNFR1信號通路抑制劑，通過(guò)扭曲可溶性TNFα三聚體的構象，阻斷TNFα與TNFR1的相互作用，然而它不會(huì )影響與細胞膜結合的TNFα的信號傳導，從而降低感染風(fēng)險并提高療效。在治療銀屑病的1b期臨床試驗中，它在改善癥狀的同時(shí)表現出良好的安全性和耐受性，目前已在2期臨床試驗中用于治療銀屑病和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎。

       NO43~Cemdisiran

       Cemdisiran，是RNAi治療藥物，針對補體途徑的末端補體成分5（C5），與N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）配體結合，可用于治療補體介導的疾病。在皮下給予Cemdisiran后，GalNAc配體部分與肝細胞上表達的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）特異性結合并被其吸收。在細胞內，siRNA與C5 mRNA結合，從而抑制C5蛋白的翻譯和表達，補體系統作為宿主防御的保護機制在免疫中發(fā)揮核心作用，但其失調會(huì )導致多種人類(lèi)疾病出現危及生命的并發(fā)癥，包括陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、非典型溶血性尿毒癥綜合征、重癥肌無(wú)力、視神經(jīng)脊髓炎和膜性腎病等。

       NO44~Etavopivat

       Etavopivat，據諾和諾德官網(wǎng)介紹，正在被開(kāi)發(fā)用于治療鐮狀細胞貧血?。⊿CD）。作為一款在研、一天一次的選擇性PKR激動(dòng)劑，Etavopivat可通過(guò)活化紅細胞內天然的PKR進(jìn)而降低紅細胞內無(wú)氧糖酵解產(chǎn)物2，3-DPG的含量，使得細胞能夠攜帶更多氧氣、增加腺苷三磷酸（ATP）產(chǎn)量，并減少溶血與鐮狀細胞的產(chǎn)生。在此前于海外開(kāi)展的1期臨床試驗中，Etavopivat已展現良好的耐受性，并顯示出具有改善紅細胞健康、增加血紅蛋白含量、減少病患復發(fā)性血管閉塞危象（VOC）癥狀與改善患者生活品質(zhì)的潛力。該藥曾獲得美國FDA授予的快速通道資格、罕見(jiàn)兒科疾病認定與孤兒藥資格，以及歐盟委員會(huì )（EC）授予的孤兒藥資格。

表1 2023年首次受理的1類(lèi)化藥進(jìn)口IND品種

注：表格數據為筆者手動(dòng)統計，如有錯誤及紕漏，還請指正。

       參考來(lái)源：藥智數據、各家企業(yè)官網(wǎng)、各家企業(yè)官微