隨著(zhù)多肽合成工藝的成熟和藥物制劑技術(shù)的提高，多肽類(lèi)藥物已成為國內外藥物研發(fā)公司關(guān)注的重點(diǎn)。

       我國多肽類(lèi)藥物開(kāi)發(fā)起步較晚，原料藥的可及性、高端制劑的技術(shù)瓶頸等都制約了多肽類(lèi)藥物的發(fā)展。

       隨著(zhù)重大新藥創(chuàng )制專(zhuān)項和生物醫藥產(chǎn)業(yè)“十二五”規劃的重點(diǎn)扶持，近幾年多肽類(lèi)藥物技術(shù)難點(diǎn)有了重大突破，國內多肽類(lèi)藥物申報數量逐漸提高。但由于技術(shù)實(shí)力差異和多肽類(lèi)藥物開(kāi)發(fā)指導性文件的不完善，申請人遞交的申報資料質(zhì)量參差不齊，部分遞交資料存在嚴重缺陷，影響了此類(lèi)產(chǎn)品的研制和注冊申報。

       本文結合國家藥品監督管理局發(fā)布的《關(guān)于藥品注冊審評審批若干政策的公告》(2015年第230號)、《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作有關(guān)事項的公告》(2017年第100號)、《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)技術(shù)要求(征求意見(jiàn)稿)》等相關(guān)政策文件的要求，對已上市多肽類(lèi)藥物存在的問(wèn)題進(jìn)行了回顧，并對該類(lèi)藥物在一致性評價(jià)、仿制藥申請中應關(guān)注的問(wèn)題進(jìn)行探討。

       01

       我國多肽類(lèi)藥物現狀

       多肽類(lèi)藥物在我國近幾年的銷(xiāo)售額均保持比較快速的增長(cháng)態(tài)勢，其中奧曲肽、生長(cháng)抑素、曲普 瑞林、亮丙 瑞林等品種銷(xiāo)售額均過(guò)億元。但我國可自主生產(chǎn)的多肽類(lèi)藥物產(chǎn)品初級、附加值低。目前，多數市場(chǎng)前景廣闊的藥物仍主要依靠進(jìn)口，如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類(lèi)似物等，見(jiàn)表1。

       表1部分列舉了2000年之后在歐、美、中國上市的多肽類(lèi)藥物，在腫瘤、抗感染、糖尿病、免疫等治療領(lǐng)域有較多的多肽類(lèi)藥物上市。通過(guò)對比可見(jiàn)，多數藥物在我國的上市時(shí)間晚于歐美，部分專(zhuān)利過(guò)期且療效確切的藥物，在國內尚無(wú)仿制品上市或僅有少數企業(yè)仿制生產(chǎn)?？赡艽嬖诙喾N原因：

       ①原料藥的可及性。目前，國內具備商業(yè)化生產(chǎn)高質(zhì)量多肽原料藥能力的企業(yè)較少，且具有原料藥生產(chǎn)能力企業(yè)所生產(chǎn)的原料藥多數僅供本公司制劑使用，市場(chǎng)上能購買(mǎi)到藥用級別高質(zhì)量的原料藥較少，在源頭上限制了多肽類(lèi)藥物的發(fā)展。

       ②關(guān)鍵制劑技術(shù)尚需突破。部分特殊多肽制劑，如緩釋微球、脂質(zhì)體、吸入制劑等劑型，現國內掌握上述制劑核心技術(shù)的企業(yè)較少，從另一方面制約了該類(lèi)多肽藥物的上市。

       ③研發(fā)企業(yè)的關(guān)注度。由于多肽類(lèi)藥物是介于大分子蛋白藥物和小分子化學(xué)藥物之間的一類(lèi)特殊藥物，其研發(fā)、生產(chǎn)均具有一定的特殊難度。國內大多數制藥企業(yè)未涉獵過(guò)此類(lèi)藥物，對該類(lèi)藥物的關(guān)注度較低，因此導致仿制數量比小分子化學(xué)藥物低很多。

       如化學(xué)小分子藥物帕瑞西布鈉，專(zhuān)利過(guò)期后，即有數十個(gè)企業(yè)申報生產(chǎn)，而多肽類(lèi)藥物特利加壓素專(zhuān)利早已過(guò)期，目前國內僅有個(gè)別仿制藥企業(yè)獲準生產(chǎn)。

       國內部分已上市的多肽類(lèi)藥物上市時(shí)間較早，近年我國成為ICH成員國，藥品的技術(shù)標準與國際接軌，隨著(zhù)我國藥品一致性評價(jià)工作全面展開(kāi)，早期上市的多肽類(lèi)藥物可能無(wú)法滿(mǎn)足一致性評價(jià)技術(shù)要求，已有生產(chǎn)批準文號的多肽生產(chǎn)企業(yè)將面臨巨大的挑戰。

       02

       參比制劑的確定

       按照我國藥監機構發(fā)布的法規文件，仿制藥品應與參比制劑保持質(zhì)量和療效一致。中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳于2017年發(fā)布《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》，明確要求我國應逐步建立橙皮書(shū)制度，明確各藥品的參比制劑。

       由于仿制藥橋接了參比制劑質(zhì)量控制、安全性有效性信息，申請人在開(kāi)發(fā)多肽仿制藥時(shí)，應高度重視參比制劑的選擇。除了參考《關(guān)于發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告》(2019年第25號)以外，還應該對產(chǎn)品在國外上市時(shí)制劑處方合理性、臨床試驗規范性科學(xué)性、說(shuō)明書(shū)的權威性等進(jìn)行全面考察。

       以注射用縮宮素為例，分享參比制劑選擇時(shí)在藥學(xué)方面的一些考慮。在美國、歐洲和日本上市的縮宮素注射液，均有獲得國內參比制劑資格的可能性，如美國App Pharmaceuticals，LLC、歐洲Mylan Products Ltd、日本武田薬品工業(yè)株式會(huì )社等公司產(chǎn)品。

       對于仿制注射劑，原則上Q1，Q2與參比制劑一致，即處方中輔料種類(lèi)和用量一致；其次《化學(xué)藥品注射劑基本考慮(試行)》要求，在滿(mǎn)足需要的前提下，注射劑所用輔料的種類(lèi)及用量應盡可能減少。

       處方中是否含有乙醇是歐洲、美國、日本上市產(chǎn)品處方組成的主要差別。日本、美國上市產(chǎn)品中不含乙醇，歐洲上市產(chǎn)品中含有乙醇，同時(shí)檢索發(fā)現歐洲近期批準產(chǎn)品中也不含乙醇，因此需對處方中乙醇的作用以及存在必要性進(jìn)行詳細分析，并結合產(chǎn)品上市前臨床研究和說(shuō)明書(shū)等信息明確參比制劑。

       03

       多肽原料藥質(zhì)量

       多肽原料藥質(zhì)量控制相對復雜，在《制備工藝和過(guò)程控制對合成多肽藥物有關(guān)物質(zhì)的影響》和《合成多肽藥物質(zhì)控及雜質(zhì)譜研究》中闡述了如何結合保護氨基酸質(zhì)量控制、縮合過(guò)程控制、純化控制、中間體控制等綜合實(shí)現多肽類(lèi)藥物的質(zhì)量控制。

       在此需要明確合成多肽藥物的過(guò)程控制更為重要，是多肽類(lèi)仿制藥申請和一致性評價(jià)申請提升質(zhì)量的重點(diǎn)。

       在全面研究的基礎上，才可能實(shí)現對多肽類(lèi)藥物的充分質(zhì)控，僅靠檢測手段可能無(wú)法有效評估產(chǎn)品質(zhì)量，以下分享2個(gè)可能引起多肽類(lèi)藥物質(zhì)量風(fēng)險的實(shí)例。

       對于小分子化學(xué)藥，合成路線(xiàn)不同造成雜質(zhì)譜的差異有限，經(jīng)過(guò)相應的分析及研究基本可全面覆蓋潛在雜質(zhì)譜的差異。多肽類(lèi)藥物不同于小分子化學(xué)藥，其合成路線(xiàn)較多，同一條肽鏈可以利用固相合成、液相合成、固相液相結合的片段合成等手段制備，即合成路線(xiàn)選擇較多，造成工藝雜質(zhì)與參比制劑存在較大差異。

       從目前申報資料上看，國內基本采用從C端到N端逐步偶聯(lián)的手段制備，而多數國外原研企業(yè)采用固相合成制備多肽片段，再偶聯(lián)成整條肽鏈。暫且不分析合成路線(xiàn)合理性問(wèn)題，但不同合成路線(xiàn)可能導致雜質(zhì)譜存在較大差別。

       以美國藥典收載的艾塞那肽為例，盡管藥典收載的有關(guān)物質(zhì)分析方法多達3種，但有部分申請人開(kāi)發(fā)之后仍發(fā)現藥典收載方法存在不可檢出的工藝雜質(zhì)。

       藥典收載的方法可能主要源于原研品方法，由于仿制企業(yè)采用的合成路線(xiàn)不同，所產(chǎn)生的雜質(zhì)譜不一致。僅采用藥典或原研進(jìn)口注冊標準的有關(guān)物質(zhì)分析方法可能無(wú)法全面揭示仿制藥雜質(zhì)水平，進(jìn)而導致產(chǎn)品質(zhì)量存在風(fēng)險。

       因此，對于多肽類(lèi)藥物需進(jìn)行詳細的雜質(zhì)譜分析并采用相應的雜質(zhì)對照品對分析方法的檢出能力進(jìn)行全面驗證，僅采用已有的分析方法進(jìn)行考察，很可能造成雜質(zhì)漏檢等質(zhì)控缺陷。對于雜質(zhì)含量方面，需要注意某些雜質(zhì)即便滿(mǎn)足安全水平范圍，但也可能對多肽藥物的穩定性存在較大影響。

       比如，某多肽類(lèi)藥物收載于《中華人民共和國藥典》，藥典對有關(guān)物質(zhì)的要求為最大未知單雜不得過(guò)2.0%。

       在審評過(guò)程中發(fā)現按藥典收載方法檢測，參比制劑主峰后為單一雜質(zhì)峰，多數國產(chǎn)制劑主峰后存在2個(gè)雜質(zhì)峰，其中1個(gè)雜質(zhì)峰與參比制劑雜質(zhì)峰相對保留時(shí)間相同，應該為同一雜質(zhì)，多出的雜質(zhì)峰為新增未知雜質(zhì)。雜質(zhì)含量未超過(guò)最大未知單雜的控制限度要求。

       盡管初始雜質(zhì)水平較低且符合藥典要求，但在穩定性考察過(guò)程中，新增的未知雜質(zhì)增長(cháng)較快，12個(gè)月后已接近控制限度要求，而參比制劑主峰后仍基本維持一個(gè)雜質(zhì)峰。分析該雜質(zhì)可能是酰胺類(lèi)水解雜質(zhì)，在體系內殘留的少量雜質(zhì)可能發(fā)生類(lèi)似“鏈引發(fā)”反應，造成仿制產(chǎn)品的雜質(zhì)增長(cháng)水平遠高于參比制劑。

       04

       多肽類(lèi)藥物的結構

       結構是基礎，如果結構上存在差異，仿制產(chǎn)品的活性可能弱于參比制劑，甚至沒(méi)有活性。

       多肽類(lèi)藥物結構確證與小分子藥物存在較大差別，可能具有高級結構，常用可以反映多肽藥物結構的方法如下。

       一級結構確證方法：可以采用質(zhì)譜測定其分子量，用質(zhì)譜結合酶切進(jìn)行肽序的鑒定，或者采用Edman降解進(jìn)行肽序的鑒定。

       二級結構確證方法：多肽二級結構實(shí)際上是肽鏈因氫鍵而形成的局部結構，研究手段有X-射線(xiàn)單晶衍射、二維NMR、FT-IR及遠紫外CD等方法。其中X-射線(xiàn)單晶衍射及二維NMR測的最為準確，但多肽的單晶不易培養，而且不代表溶液中的真實(shí)情況，而二維NMR耗時(shí)長(cháng)、解析困難，并且分析通量低，所以這2種方法一般用得較少；目前采用最多的是FT-IR與遠紫外CD法。

       三級結構確證方法：對于復雜多肽可能有三級結構存在，三級結構研究常用的方法有熒光光譜及近紫外CD等，其原理是利用芳香氨基酸側鏈的微環(huán)境變化帶來(lái)熒光發(fā)射光譜和近紫外CD譜的差異。

       但該方法目前只能進(jìn)行定性對比研究，無(wú)法進(jìn)行明確的結構確證，只能作為三級結構研究的參考。

       四級結構確證方法：多肽及蛋白功能性聚集是高級結構的一種反映，它包含兩方面信息:聚集單體的數量和聚集后的空間構象。常用的分析方法包括場(chǎng)流分離、超速離心。

       生物活性研究方法：由于高級結構確證可能存在一定的不確定性，可通過(guò)測試生物活性間接證明多肽類(lèi)藥物高級結構的正確性。如表2所統計已收入美國藥典的11個(gè)多肽類(lèi)藥物有4個(gè)制劑和1個(gè)原料藥需要測定生物活性，越來(lái)越多的多肽類(lèi)藥物需要增加生物活性的研究和檢測。

       目前，對于多肽及蛋白的活性研究有體外(in vitro)及體內(in vivo)2種路徑。

       in vitro評價(jià)方法包括但不限于酶動(dòng)力學(xué)、結合力測定、生物活性測定。其中酶動(dòng)力學(xué)測定采用酶促反應；結合力測定，如果是分子之間采用表面等離子共振技術(shù)(SPR)、生物膜層干涉技術(shù)(BLI)以及微量差示掃描量熱技術(shù)(NanoDSC)等技術(shù)完成，如果是和細胞表面的受體結合一般采用均相時(shí)間分辨熒光等技術(shù)完成；生物活性一般采用藥物刺激細胞，采用均相時(shí)間分辨熒光等技術(shù)檢測其產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)來(lái)完成。

       in vivo評價(jià)一般采用動(dòng)物或動(dòng)物器官，如機理明確則檢測具體某種化合物指標，如不明確則觀(guān)察具體的治療效果。例如可采用小鼠的EAE模型來(lái)評價(jià)醋酸格拉替雷對多功能硬化癥的癥狀延遲及減輕效果。

       對于多肽類(lèi)藥物而言，結構確證部分不同于小分子化學(xué)藥物。小分子化學(xué)藥物一般在原料藥部分明確結構后，制劑開(kāi)發(fā)中可不用進(jìn)一步研究。而多肽藥物由于高級結構的不確定性，部分需要在制劑中與參比制劑進(jìn)行對比研究，以確定某一結構含量與參比制劑的一致性。

       同時(shí)，由于多肽類(lèi)藥物高級結構與其所處環(huán)境有關(guān)，在結構測試過(guò)程中可能脫離藥物實(shí)際使用環(huán)境，因此有必要采用多種相互補充的分析方法對比研究仿制品與參比制劑結構的一致性。

       在此需要明確，并不是所有多肽類(lèi)藥物都存在高級結構，在合成中存在高級結構的藥物僅占少數。在此建議產(chǎn)品開(kāi)發(fā)者先通過(guò)參比制劑信息、文獻、專(zhuān)利等方面綜合檢索，明確是否存在高級結構，再選擇適合的結構確證手段進(jìn)行研究，避免過(guò)度開(kāi)發(fā)。

       05

       多肽制劑研究

       多肽類(lèi)藥物制劑絕大多數為注射劑，有少量口服制劑，如去氨加壓素、利那洛肽、索瑪魯肽等，有少量吸入制劑如去氨加壓素、鮭降鈣素等。

       本文主要結合《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)技術(shù)要求(征求意見(jiàn)稿)》對多肽類(lèi)藥物注射劑與小分子化藥存在的潛在差異進(jìn)行重點(diǎn)討論。

       處方工藝方面

       輔料選擇問(wèn)題：盡管藥監部門(mén)允許注射劑仿制藥在抑菌劑、緩沖劑、pH值調節劑、抗氧劑、金屬離子絡(luò )合劑等與參比制劑存在差異，但對于多肽制劑而言，所選擇輔料應盡可能與參比制劑一致。

       主要原因有：肽鏈的穩定性較差，酸、堿、金屬離子等可能引起肽鏈降解；肽類(lèi)藥物結構中存在多個(gè)裸露的氨基與羧基，可能會(huì )與輔料相互作用，形成相關(guān)的雜質(zhì)；多肽類(lèi)藥物可能存在高級結構，細微的pH值、離子強度的差異可能引起結構的變化。

       配液過(guò)程：部分多肽類(lèi)藥物對溶液pH值、氧含量、離子強度等敏感，在配制過(guò)程中，短時(shí)間脫離穩定環(huán)境，會(huì )給多肽類(lèi)藥物造成不良影響。

       對工藝細節的把握則更加關(guān)鍵，需對原輔料加入順序、攪拌時(shí)間、攪拌速度、是否需要避光除氧等進(jìn)行詳細的考察，確定是否對產(chǎn)品質(zhì)量造成影響。

       如某多肽制劑，前期工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中發(fā)現該藥物在相對較窄的pH值范圍內穩定，擬定關(guān)鍵工藝參數pH值控制范圍也相對較窄。在首次工藝驗證中發(fā)現，配液之后pH值在擬定控制范圍內，但所制備部分終產(chǎn)品pH值已超出擬定控制范圍。

       主要原因是批量放大后，商業(yè)生產(chǎn)設備的攪拌性能低，多肽類(lèi)藥物的溶解時(shí)間延長(cháng)，藥物配置后pH值需在較長(cháng)時(shí)間后達到穩態(tài)。對攪拌速度、時(shí)間等工藝參數進(jìn)行詳細考察后，實(shí)現了連續3批產(chǎn)品的穩定生產(chǎn)。

       如某多肽制劑，3批工藝驗證產(chǎn)品在12個(gè)月穩定性留樣時(shí)，一批產(chǎn)品雜質(zhì)增加幅度明顯較另2批大，經(jīng)審查實(shí)際批生產(chǎn)記錄時(shí)發(fā)現，變化較大批次產(chǎn)品存在pH值回調問(wèn)題。由于該產(chǎn)品工藝是將原料藥加入調好pH值的溶液中，回調之后體系離子強度增加，初步判斷是造成該降解現象的主要原因。

       申請人的補充研究顯示，如果體系中離子強度增加，加速試驗可明顯發(fā)現藥物降解速度增加，因此在工藝規程中進(jìn)行了嚴格的限定，如pH值調節失敗，直接作為廢液處理，重新生產(chǎn)。

       凍干工藝問(wèn)題：多肽類(lèi)藥物受穩定性限制，采用注射給藥途徑時(shí)多選擇凍干注射劑。從申報資料來(lái)看，多數申請人僅以可凍干為目的開(kāi)展研究，忽視凍干工藝對穩定性的影響。

       由于藥物在凍干過(guò)程中可能存在緩沖劑結晶、pH值位移、穩定劑形態(tài)改變、多肽空間構象改變等諸多問(wèn)題，進(jìn)而可直接影響多肽類(lèi)藥物的穩定性。

       如某進(jìn)口多肽制劑，擬定凍干工藝需40℃保持較長(cháng)時(shí)間，由于藥物擬定貯藏條件是2～8℃保存，因此在審評過(guò)程中對該過(guò)程提出疑問(wèn)，要求申請人進(jìn)一步提供凍干工藝的合理性。

       申請人提供了不同凍干工藝條件下產(chǎn)品穩定性的比較數據，結果顯示二次升溫階段采用較高溫度時(shí)，產(chǎn)品長(cháng)期放置過(guò)程中降解雜質(zhì)明顯少于全程均在低溫條件下凍干的產(chǎn)品。

       該過(guò)程可認為是凍干工藝中的“退火”，可以起到釋放藥物能量、改善微觀(guān)結構等作用，進(jìn)而達到進(jìn)一步穩定多肽類(lèi)藥物的目的。美國Michael Pikal教授在該方面進(jìn)行了深入研究，可指導多肽類(lèi)藥物凍干工藝的開(kāi)發(fā)。

       特殊包裝形式問(wèn)題：部分降糖藥物采用卡式瓶預灌封技術(shù)，該類(lèi)藥物由于制備工藝和使用方法的特殊性，需建立特別的研究手段。

       如卡式瓶在生產(chǎn)過(guò)程中一般需硅化處理，硅化步驟直接影響內壁的光滑程度，進(jìn)而影響給藥劑量的準確性。

       應對硅油噴涂量、均勻性等進(jìn)行相應的控制；由于給藥方式的特殊性，如制劑中含有氣泡，會(huì )導致對壓力反應的不一致，直接引起給藥劑量不準確，可在灌裝過(guò)程中采取多次注入的方式以減少氣體的引入；該類(lèi)藥物涉及多次刺穿等問(wèn)題，需對包材密封性進(jìn)行完整的考察。

       相容性問(wèn)題：部分多肽類(lèi)藥物對生產(chǎn)設備可能引入的金屬雜質(zhì)較敏感，微量雜質(zhì)的引入可能引起肽鏈降解，導致仿制品的降解速度快于參比制劑。

       開(kāi)展藥物與生產(chǎn)設備、濾器、藥物包材的相容性研究時(shí)，在小分子化藥關(guān)注研究?jì)热莸幕A上，研究者應提高對金屬離子等無(wú)機雜質(zhì)的關(guān)注度。另外，多肽類(lèi)藥物給藥劑量通常較小，為了保證藥物劑量的準確性，需要關(guān)注生產(chǎn)設備、濾器、包材對藥物的吸附，必要時(shí)可采用過(guò)量投料的方式予以解決，但應提供充分依據。

       如某多肽制劑，申請人在前期開(kāi)發(fā)中發(fā)現擬定生產(chǎn)設備可引入金屬離子，導致產(chǎn)品降解速率明顯加快。由于生產(chǎn)設備更換難度較大，申請人擬定配液工序使用一次性配液袋，避免了金屬離子的引入，進(jìn)而保證了產(chǎn)品質(zhì)量。

       專(zhuān)屬溶媒、注射器問(wèn)題：部分多肽參比制劑有專(zhuān)屬溶媒、專(zhuān)屬注射器具，仿制藥企業(yè)在開(kāi)展研究時(shí)，需要關(guān)注藥物是否與臨床通用配伍溶媒、注射器存在相容性問(wèn)題，應充分評估專(zhuān)屬溶媒、注射器的必要性。

       如特利加壓素參比制劑，具有專(zhuān)屬溶劑氯化鈉水溶液，產(chǎn)品質(zhì)量標準附錄中對氯化鈉水溶液中氯化鈉濃度和pH值等做了較詳細的限定，目前臨床通用的配伍溶劑不滿(mǎn)足參比制劑擬定控制限度要求。

       國內上市的注射用特利加壓素均未明確臨床配伍溶劑，因此在后續一致性評價(jià)等研究中需評估專(zhuān)屬溶劑的必要性及配伍使用過(guò)程中對產(chǎn)品質(zhì)量及患者耐受性等多方面的影響。

       質(zhì)量研究方面

       研究者應結合多肽藥物的自身特點(diǎn)，在質(zhì)量研究中進(jìn)行針對性考察。

       對于穩定性差的多肽類(lèi)藥物，應關(guān)注pH值、性狀、復溶時(shí)間、初始雜質(zhì)水平等是否與參比制劑一致?？赡軙?huì )存在質(zhì)量標準控制限度較寬，仿制品可滿(mǎn)足擬定質(zhì)量標準要求，但與參比制劑相比仍存在一定差異的現象。

       上述差異可能說(shuō)明多肽類(lèi)藥物所處的微環(huán)境與參比制劑存在差異，在長(cháng)期穩定性考察中pH值、有關(guān)物質(zhì)、不溶性微粒等檢查項目有可能出現問(wèn)題，研究者應該重視上述差異，理解并查找原因，以免長(cháng)期穩定性考察中出現問(wèn)題，影響申報進(jìn)度。

       有關(guān)物質(zhì)是多肽類(lèi)藥物制劑質(zhì)量研究的重點(diǎn)項目之一，制劑質(zhì)量研究應結合原料藥有關(guān)物質(zhì)考察結果，關(guān)注對降解雜質(zhì)的考察，需要重點(diǎn)關(guān)注聚合物雜質(zhì)。

       多肽含有二硫鍵、裸露的氨基和羧基等，很容易因分子間二硫鍵或氨基羧基間的脫水形成聚合物。

       研究者應明確高分子雜質(zhì)是由共價(jià)鍵形成的聚合物、分子間力形成的聚集體還是肽鏈固定的高級結構。如是共價(jià)鍵形成的聚合物，則可能存在較大免疫原性風(fēng)險，應確定與參比制劑中該雜質(zhì)的結構一致性，并確保其含量在安全的限度以?xún)取?/p>

       穩定性問(wèn)題

       在對多肽類(lèi)藥物開(kāi)展穩定性考察時(shí)，除常規考察項目外，應重點(diǎn)關(guān)注配伍穩定性研究，主要原因是多肽類(lèi)藥物多在溶液狀態(tài)下穩定性較差，配伍穩定性更能體現出與參比制劑的質(zhì)量差別。

       部分多肽類(lèi)藥物如按臨床實(shí)際使用藥液濃度，需稀釋較大倍數，按擬定質(zhì)量標準中分析方法可能無(wú)法檢測出產(chǎn)品真實(shí)的質(zhì)量變化情況。必要時(shí)可降低配伍溶液使用量，與參比制劑在相同的配伍濃度下進(jìn)行穩定性比較，證明仿制品質(zhì)量不低于參比制劑。

       應該重視的是，目前國內上市的部分多肽類(lèi)仿制藥物的貯藏條件比參比制劑更加苛刻，如卡貝縮宮素，參比制劑貯藏條件為不超過(guò)30℃，不能凍存。

       國產(chǎn)仿制藥貯藏條件為密閉，2～8℃保存。貯藏條件的差異提示產(chǎn)品的穩定性可能存在差異，進(jìn)一步探討可能是由多肽仿制藥的原料藥、處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設備、包裝容器等綜合原因所致。

       上述問(wèn)題體現仿制藥質(zhì)量未能達到與參比制劑一致，需要提升和改進(jìn)質(zhì)量，穩定性應與參比制劑一致，貯藏條件原則上應不比參比制劑苛刻。

       06

       結語(yǔ)

       由于多肽類(lèi)藥物是介于小分子化學(xué)藥物和蛋白藥物之間的一類(lèi)特殊制劑，盡管研究開(kāi)發(fā)存在一定困難，在對藥物風(fēng)險充分識別的基礎上，建立相應的控制措施，可有效保障產(chǎn)品質(zhì)量。