GLP-1R是當前最重磅的糖尿病及減重靶點(diǎn)，目前，全球已有多款GLP-1R藥物上市，全球銷(xiāo)售額已超過(guò)200億美元，且仍處于高速增長(cháng)階段（2009-2022年復合增長(cháng)率高達34%）。
然而，GLP-1R藥物并非完 美無(wú)缺。根據相關(guān)研究結果顯示，GLP-1R藥物會(huì )顯著(zhù)降低去脂體重（lean body mass），其主要成分為骨骼和肌肉。司美格魯肽的STEP-1研究顯示，入組患者減輕的體重約40%來(lái)自于去脂體重的損失。
GLP-1R藥物導致去脂體重下降
圖片資料來(lái)源：參考資料3
因此，使用GLP-1R藥物后如何避免肌肉流失成為潛力方向。目前，減肥藥巨頭禮來(lái)，新銳藥企來(lái)凱醫藥、Veru、BioAge等均在該方向上進(jìn)行布局，有望帶來(lái)新的臨床和投資機會(huì )。
增肌減脂在研藥物情況
圖片資料來(lái)源：華創(chuàng )證券，作者整理
ActRⅡ單抗
Bimagrumab（Versanis/禮來(lái)）
激活素Ⅱ型受體（Activin type Ⅱ Receptor，即ActRⅡ，包括ActRⅡA和ActRⅡB）存在于脂肪和肌肉細胞中，通過(guò)激活素受體發(fā)出的信號會(huì )導致肌肉損失和脂肪組織中脂肪存儲，是潛在的增肌減脂靶點(diǎn)。該信號通路在脂肪和肌肉細胞調節中發(fā)揮雙重作用：
在脂肪細胞中，激活素通過(guò)ActRⅡ進(jìn)行脂質(zhì)存儲，這是肥胖的重要驅動(dòng)因素，阻斷該信號通路，則可促進(jìn)脂肪代謝；
在肌肉細胞中，ActRⅡ受體傳導的信號通路能夠抑制肌肉生長(cháng)并導致其萎縮。阻斷骨骼肌中的激活素信號可以抑制這種萎縮，并可以促進(jìn)肌肉質(zhì)量的增加，幫助肥胖患者在減肥的同時(shí)改善身體成分和代謝。
2023年，禮來(lái)以19.25億美元收購Versanis公司，該公司是一家開(kāi)發(fā)治療心臟代謝疾病創(chuàng )新藥的臨床階段生物制藥公司，Bimagrumab是其主要的在研藥物。
Bimagrumab是一種單克隆抗體，通過(guò)結合激活素Ⅱ型A和B受體來(lái)阻斷ActRⅡA/B信號通路傳導。
Bimagrumab作用機制
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目前，Bimagrumab已初步驗證其增肌減脂的治療效果。在一項2期研究中，針對患有2型糖尿病且超重或肥胖的患者，在治療48周后， Bimagrumab能夠減少約22%的脂肪質(zhì)量，并增加去脂體重和局部肌肉質(zhì)量。此外，在停止治療12周內并未觀(guān)察到體重增加。
Bimagrumab 2期臨床結果
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Bimagrumab 2期臨床結果
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LAE102（來(lái)凱醫藥）
來(lái)凱醫藥的在研藥物L(fēng)AE102是一款針對ActRⅡA的特異性單克隆抗體。目前，LAE102已獲得FDA的IND批準，首先研究LAE102在腫瘤適應癥中的應用。臨床前研究亦顯示，LAE102能增加骨骼肌和減少白色脂肪，是一種可用于肥胖和其他代謝疾病適應癥的潛在候選藥物。來(lái)凱醫藥表示，未來(lái)將尋求戰略合作伙伴，以加快LAE102的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化，應用于除腫瘤治療之外存在巨大醫療需求的重大適應癥。
選擇性雄激素受體調節劑（SARM）
Enobosarm
Veru公司的在研藥物Enobosarm是一款選擇性雄激素受體調節劑（SARM），通過(guò)激活雄激素受體，它具有增加肌肉質(zhì)量和生理功能，刺激脂質(zhì)裂解和抑制脂肪生成減少脂肪量，構建和愈合骨質(zhì)流失的作用。
Enobosarm旨在減少脂肪量和增加肌肉量
圖片資料來(lái)源：Veru Corporate Presentation，2023
Enobosarm已經(jīng)在廣泛的非臨床實(shí)驗和臨床試驗中接受評估，研究結果均支持藥物的治療效果。
例如，在一項針對老年健康男性和絕經(jīng)后女性的臨床試驗中，Enobosarm治療一致性導致脂肪量減少和肌肉質(zhì)量顯著(zhù)增加，并改善肌肉強度和身體功能。
針對老年健康男性和絕經(jīng)后女性的臨床試驗結果
圖片資料來(lái)源：Veru Corporate Presentation，2023
又例如，在一項評估Enobosarm對非小細胞肺癌患者肌肉萎縮癥治療效果的研究中，與對照組相比，使用Enobosarm可以顯著(zhù)減少腫瘤引起的肌肉萎縮癥狀，去脂體重和肌肉力量均有所增長(cháng)。
Enobosarm針對非小細胞肺癌患者肌肉萎縮癥狀的療效評估
圖片資料來(lái)源：Veru Corporate Presentation，2023
目前，Veru公司正在計劃開(kāi)展一項2期臨床試驗，旨在評估Enobosarm與司美格魯肽或Tirzepatide聯(lián)用，在降低體重同時(shí)保存肌肉質(zhì)量的治療效果。
艾帕素受體激動(dòng)劑
Azelaprag
艾帕素（apelin）是一種多肽，通過(guò)與骨骼肌、心臟以及中樞神經(jīng)系統的相互作用調節新陳代謝，促進(jìn)肌肉再生。
BioAge公司成立于2015年，其在研藥物Azelaprag是一款口服的艾帕素受體激動(dòng)劑，當與腸促胰島素類(lèi)藥物結合應用時(shí)，能顯著(zhù)促進(jìn)體重下降并改善身體成分。在臨床前研究中，Azelaprag能使通過(guò)腸促胰島素治療實(shí)現的體重減輕效果加倍，并進(jìn)一步改善身體成分與肌肉功能。此外，在此前的1期臨床試驗中，Azelaprag已被證明能夠在健康老年志愿者進(jìn)行臥床休息期間，促進(jìn)肌肉代謝，增加能量消耗，從而有效防止肌肉萎縮。
此前，BioAge公司已與禮來(lái)合作啟動(dòng)了一項2期臨床試驗，旨在評估Azelaprag與Tirzepatide聯(lián)合使用，治療肥胖癥的效果。近日，BioAge公司宣布完成由Sofinnova Investments領(lǐng)投的1.7億美元超額D輪融資，所獲得的資金也將用于支持Azelaprag的2期臨床開(kāi)發(fā)。
抗肌生長(cháng)抑制素
Apitegromab
肌生長(cháng)抑制素是一種由肌細胞產(chǎn)生和釋放的蛋白質(zhì)，它主要存在于骨骼肌中，它是一種負向調控肌肉生長(cháng)的蛋白，可起到限制肌肉細胞增殖和肌肉組織生長(cháng)的作用。
Scholar Rock公司的在研藥物Apitegromab則是通過(guò)選擇性地與肌肉生長(cháng)抑制素的前體或潛伏形式結合而起作用，防止其轉化為活性或成熟形式。通過(guò)降低成熟肌肉生長(cháng)抑制素的水平，以增加肌肉質(zhì)量和改善運動(dòng)能力。
此前，Apitegromab主要研發(fā)的適應癥是脊髓性肌萎縮癥，2期臨床試驗結果顯示，2型和3型SMA患者在接受Apitegromab治療后，患者的運動(dòng)功能得到顯著(zhù)改善。2024年Scholar Rock將開(kāi)展概念驗證試驗，評估Apitegromab與GLP-1R藥物聯(lián)合使用，治療肥胖癥的效果。
此外，Scholar Rock公司旗下的另一款抗肌肉生長(cháng)抑制素候選藥物SRK-439正處于臨床前期研究階段。在前期的動(dòng)物試驗中，同時(shí)使用SRK-439和司美格魯肽，可以逆轉司美格魯肽治療誘導的去脂體重損失，同時(shí)，加強通過(guò)司美格魯肽治療實(shí)現的脂肪體重減少的治療效果。
SRK-439動(dòng)物試驗結果
圖片資料來(lái)源：Deep Insights Advancing Impactful Medicines，2024
小結
GLP-1R市場(chǎng)競爭正趨向白熱化，百款長(cháng)效制劑、雙靶點(diǎn)、口服小分子藥物正處于臨床試驗。GLP-1R之后，增肌減重或將成為另一值得關(guān)注的新賽道，帶來(lái)新的投資機會(huì )。
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