腫瘤免疫細胞療法包含CAR-T、TCR-T、TIL和CAR-NK等多個(gè)療法，CAR-T作為首 個(gè)打開(kāi)市場(chǎng)之門(mén)的破局者，是腫瘤免疫細胞療法賽道上最熱門(mén)的分支。

       近日，Iovance Biotherapeutics的Lifileucel許可申請（BLA）獲美國FDA加速批準，用于PD-1/PD-L1治療PD-1治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤，成為全球首 款獲批的TIL療法，一時(shí)間讓業(yè)界對腫瘤免疫細胞療法的關(guān)注，由CAR-T轉移到了TIL。

       在TIL的逼近下，CAR-T未來(lái)還有無(wú)生存空間？

       比技術(shù)

       姜還是老的辣

       自全球首 款CAR-T產(chǎn)品Kymriah獲批至今已過(guò)將近7年，在這段時(shí)期，CAR-T研發(fā)熱情一直處于高峰，據Nature Reviews Drug Discovery文稿顯示，截至2022年4月，全球共有2756項處于不同臨床階段的免疫細胞治療產(chǎn)品的研發(fā)，其中，CAR-T一馬當先，成為免疫細胞療法中最耀眼的存在。

       圖片來(lái)源：恒潤達生招股書(shū)

       最成熟的技術(shù)，沒(méi)有之一。目前全球獲批上市的CAR-T產(chǎn)品，如Kymriah、Yescatra和Tecartus等，均為第二代CAR-T，但其實(shí)CAR-T技術(shù)已發(fā)展至第五代，第五代CAR-T為“現貨”通用型CAR-T，無(wú)個(gè)體限制，可異體移植，能實(shí)現規?；a(chǎn)和治療，值得一提的是，通用型CAR-T早已被推向臨床階段。

       圖片來(lái)源：西南證券

       北恒生物的CTA101是國內首 個(gè)IND獲批的通用型CAR-T產(chǎn)品，據藥渡數據顯示，目前處于1期臨床階段，探索性臨床研究（IIT）數據顯示，6例既往經(jīng)重度治療患者，5例獲得MRD陰性完全緩解（CR），CR率為83.3%，2例獲得長(cháng)期緩解，且安全性良好，未發(fā)生劑量限制性毒性（DLTs）、移植物抗宿主?。℅vHD）和神經(jīng)毒性及基因組編輯相關(guān)不良事件。

       最重要的是，通用型CAR-T無(wú)需配型，即時(shí)使用，能顯著(zhù)降低患者治療周期，與疾病進(jìn)展爭搶時(shí)間，且能降低治療成本，撕下數百萬(wàn)一針的昂貴標簽。

       圖片來(lái)源：北恒生物官網(wǎng)

       反觀(guān)TIL療法，暫且先不談療效，僅從技術(shù)發(fā)展上，其落后CAR-T較遠。作為全球首 個(gè)TIL產(chǎn)品獲批的擁有者，Iovance Biotherapeutics已成為T(mén)IL療法領(lǐng)域的領(lǐng)導者，其也在極力更新TIL技術(shù)，縮短制備周期，據其研發(fā)管線(xiàn)顯示，進(jìn)入臨床階段的第三代TIL產(chǎn)品LN-145 Gen 3雖然能縮短制備周期，但也要16天時(shí)間，且并不屬于通用型。

       圖片來(lái)源：Iovance Biotherapeutics官網(wǎng)

       適應癥多，市場(chǎng)空間更大。CAR-T在血液瘤領(lǐng)域已闖出一片天地，雖然在實(shí)體瘤領(lǐng)域，不如TIL，但TIL來(lái)自腫瘤組織的獨特性，讓其在血液瘤領(lǐng)域暫無(wú)施展身手，且CAR-T一直在積極探索實(shí)體瘤領(lǐng)域，據統計，截至2022年，CAR-T對實(shí)體瘤的臨床試驗數量達62個(gè)，占實(shí)體瘤細胞療法的44.3%，盡管TIL對實(shí)體瘤的臨床試驗數量增長(cháng)迅速，但CAR-T依然是主力軍。

       此外，CAR-T還在向自免領(lǐng)域進(jìn)軍，馴鹿生物的伊基奧侖賽已有2項自免適應癥臨床試驗申請獲批，阿斯利康也通過(guò)收購亙喜生物，尋求在自免疾病中實(shí)現免疫重置的臨床潛力。

       比進(jìn)展

       中美稱(chēng)霸全球

       截至目前，全球已有10款CAR-T產(chǎn)品獲批上市，分別為諾華的Kymriah，吉利德的Yescarta和Tecartus，BMS的Breyanzi和Abecma，復星凱特的阿基侖賽，藥明巨諾的瑞基奧侖賽，強生/傳奇的Carvykti，信達生物/馴鹿生物的伊基奧侖賽，以及合源生物的納基奧侖賽。

       數據來(lái)源：根據各藥企財報整理

       美國稱(chēng)雄，中國緊隨。美國不僅是全球首 個(gè)批準CAR-T產(chǎn)品上市的國家，且10款CAR-T產(chǎn)品中的6款均由美國FDA批準上市，其中，吉利德已成為CAR-T市場(chǎng)的大拿，2款產(chǎn)品2023年合計銷(xiāo)售額達18.68億美元，占6款產(chǎn)品合計銷(xiāo)售額的50.32%。

       而中國也不甘落后，自2021年以來(lái)，已批準上市4款CAR-T產(chǎn)品，盡管阿基侖賽是復星凱特引進(jìn)的Yescarta技術(shù)，以及瑞基奧侖賽是藥明巨諾在Breyanzi產(chǎn)品平臺基礎上開(kāi)發(fā)，但伊基奧侖賽則由信達生物和馴鹿生物聯(lián)合開(kāi)發(fā)，且是全球首 個(gè)全人源靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品。

       值得一提的是，信達/馴鹿在全人源BCMA CAR研發(fā)上獲得國外藥企青睞，2022年1月，信達/馴鹿將關(guān)鍵成分結構的非獨家商業(yè)權授予Sana，獲得一筆首付款及有資格獲得最多6個(gè)產(chǎn)品、約2.04億美元潛在開(kāi)發(fā)、注冊里程碑付款和銷(xiāo)售分成。

       此外，合源生物的納基奧侖賽是中國全自主研發(fā)的CAR-T產(chǎn)品，擁有全球獨特的CD19 scFv(HI19a)結構，在成人r/r B-ALL注冊臨床研究中細胞藥物生產(chǎn)成功率達100%，曾獲美國FDA“孤兒藥”資格認定。

       而最值得國研驕傲的是，Carvykti是由傳奇生物研發(fā)，2017年，傳奇生物以3.5億美元預付款，及有資格在開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)績(jì)效、監管和銷(xiāo)售里程碑獲得額外付款等獲益，授予強生旗下楊森中國以外的全球權利，Carvykti由此成為首 個(gè)中國自主研發(fā)在海外獲批上市的CAR-T產(chǎn)品。

       Carvykti雖然在美國獲批上市最晚，但市場(chǎng)表現最為迅猛，2023年銷(xiāo)售額達5.0億美元，值得注意的是，諾華的Kymriah在2023年出現5.22%的銷(xiāo)售額下滑，Carvykti雖然“出生”最晚，但儼然已成為僅次于吉利德Yescarta的CAR-T產(chǎn)品。

       反哺強者，合作共贏(yíng)。中國在CAR-T的研發(fā)上，雖然晚于美國，但憑借較強的實(shí)力，已在全球站穩腳跟，且表現出反哺強者的優(yōu)勢。

       從產(chǎn)品獲批時(shí)間來(lái)看，諾華是CAR-T領(lǐng)域當之無(wú)愧的強者，其Kymriah是全球首 個(gè)獲批上市的CAR-T產(chǎn)品，不過(guò)由于Kymriah在部分適應癥療效上的表現弱于后來(lái)者，也直接導致了其銷(xiāo)售額的下滑。

       圖片來(lái)源：氨基觀(guān)察公眾號

       作為CAR-T領(lǐng)域的強者，諾華顯然不甘于就此落寞，2024年1月，諾華與傳奇生物完成一項許可交易，獲得了傳奇生物特定靶向DLL3的CAR-T療法獨家全球開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化權利，其中包括一款候選藥物L(fēng)B2102，傳奇生物由此將獲得1億美元預付款。

       早些時(shí)候，LB2102用于治療小細胞肺癌的臨床試驗申請已獲美國FDA批準，且被授予“孤兒藥”稱(chēng)號，根據協(xié)議，傳奇生物將繼續在美國進(jìn)行I期臨床試驗，而諾華將進(jìn)行所有其他開(kāi)發(fā)。

       值得一提的是，諾華此次交易劍指實(shí)體瘤，LB2102是諾華首次將T-Charge平臺應用于靶向實(shí)體瘤的細胞療法候選藥物，CAR-T對血液瘤的療效優(yōu)于實(shí)體瘤，T-Charge平臺能否改寫(xiě)CAR-T劣勢，值得期待。

       比拓展

       國研還有哪些看點(diǎn)

       CAR-T目前獲批的適應癥均為腫瘤癌癥，在其他疾病領(lǐng)域有無(wú)價(jià)值，也正被藥企踴躍一試。

       向自免領(lǐng)域拓展。2022年8月，馴鹿生物的伊基奧侖賽用于治療抗體介導的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的臨床試驗申請獲國內批準，成為全球首 個(gè)CAR-T在NMOSD疾病領(lǐng)域的IND獲批。

       據臨床數據顯示，12例患者中位隨訪(fǎng)5.5個(gè)月后，11例（92%）患者未觀(guān)察到NMOSD復發(fā)，相較治療前，伊基奧侖賽普遍降低了患者的EDSS（擴展的殘疾狀態(tài)評分量表）評分，其中，6例（50%）視力改善，8例（67%）行走能力改善，9例(75%)直腸膀胱功能改善，此外，患者在其他生活質(zhì)量量表與疼痛量表方面觀(guān)察到相應改善。

       而就在2024年1月，伊基奧侖賽第2個(gè)自免適應癥難治性全身型重癥肌無(wú)力（MG）臨床試驗申請再獲國內批準。

       除了伊基奧侖賽，馴鹿生物在自免領(lǐng)域還有其他CAR-T產(chǎn)品布局，2022年10月，馴鹿生物授予Cabaletta可在其開(kāi)發(fā)的以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T候選產(chǎn)品CABA-201中使用CD19序列，馴鹿生物不僅有資格獲得最多2款產(chǎn)品,還包括累計約1.62億美元首付款和潛在開(kāi)發(fā)、商業(yè)化里程碑付款和銷(xiāo)售分成。截至目前，CABA-201已有2項自免適應癥臨床申請獲美國FDA批準，分別為特發(fā)性炎癥肌?。↖IM）和系統性紅斑狼瘡（SLE）。

       多個(gè)全球潛在同類(lèi)首 創(chuàng )?？茲帢I(yè)是目前中國上市公司中CAR-T管線(xiàn)產(chǎn)品最多的藥企，管線(xiàn)中共有11款CAR-T產(chǎn)品，其中，已有8個(gè)產(chǎn)品分別在中國、美國和加大拿獲批臨床。

       圖片來(lái)源：科濟藥業(yè)官網(wǎng)

       CT011是一款全球潛在同類(lèi)首 創(chuàng )的靶向GPC3的CAR-T產(chǎn)品，且是國內首 個(gè)獲批IND的實(shí)體瘤CAR-T產(chǎn)品。

       據臨床數據顯示，13名兩年內至少復發(fā)兩次的HCC患者接受治療后，ORR達20%，治療3年、1年和6個(gè)月患者總生存率分別為10.5%、42%和50.3%，中位總生存期（OS）為278天，無(wú)3級及以上神經(jīng)毒性（NT）。

       CT041同樣是一款全球潛在同類(lèi)首 創(chuàng )的靶向CLDN18.2的CAR-T產(chǎn)品，其治療胃癌/食管胃結合部腺癌（GC/GEJ）或胰腺癌（PC）1b期臨床試驗結果，在2024年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )年會(huì )胃腸腫瘤研討會(huì )（ASCO GI）上得以展示。

       數據顯示，中位隨訪(fǎng)8.9個(gè)月，所有劑量組中GC/GEJ患者的確認ORR為42.9%，CBR為57.1%，DL3組中，1例GC/GEJ患者達到完全緩解，GC/GEJ或PC患者的CBR為71.4%；所有劑量組中，GC/GEJ患者中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）和中位緩解持續時(shí)間（mDOR）分別為5.7個(gè)月和6.9個(gè)月，DL3組中，GC/GEJ或PC患者中位總生存期（mOS）為12.9個(gè)月；所有劑量組中，GC/GEJ或PC患者中位總生存期為8.9個(gè)月。

       自體制備周期提速。亙喜生物的FasTCAR平臺，能將自體CAR-T的三個(gè)主要生產(chǎn)步驟“激活、轉導和擴增”縮短為“同步激活-轉導”一步完成，將生產(chǎn)時(shí)間縮短到次日生產(chǎn)完畢，管線(xiàn)中的主要產(chǎn)品GC012F為BCMA/CD19雙靶點(diǎn)自體CAR-T產(chǎn)品，依托FasTCAR平臺，具備“次日完成生產(chǎn)”的優(yōu)勢，目前正在開(kāi)展多項適應癥的臨床試驗。

       圖片來(lái)源：亙喜生物

       據在第65屆美國血液學(xué)會(huì )年會(huì )上公布的一項GC012F治療NDMM IIT數據顯示，ORR高達100%，微小殘留病灶陰性嚴格完全緩解率（MRD-sCR）高達95.5%。

       此外，恒潤達生的DASH CAR-T技術(shù)，能在48小時(shí)完成產(chǎn)品制備，且具有高度細胞擴增能力及腫瘤殺傷能力，曾亮相2022年歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )（ESMO），基于DASH CAR-T技術(shù)，恒潤達生正在開(kāi)發(fā)2款CAR-T產(chǎn)品，分別為HR016和HR017。

       圖片來(lái)源：恒潤達生官網(wǎng)

       國研CAR-T的產(chǎn)品及技術(shù)亮點(diǎn)還有很多，這里不再一一列舉，總之，中國在CAR-T領(lǐng)域的實(shí)力已獨樹(shù)一幟。

       小結

       對于患者來(lái)說(shuō)，療效無(wú)國界，中美在CAR-T領(lǐng)域的實(shí)力顯然已在全球掛帥，分則兩傷，合則兩利，2023年底，亙喜生物與阿斯利康達成收購協(xié)議，共同開(kāi)啟細胞療法治療癌癥和自免病的新征程。

       然而，美國參眾兩院卻以“保護基因數據和國家安全”為由，在2024年1月提出針對藥明康德等中國生物公司的《美國生物安全法案》（草案），該行為值得其深思。