近期，“藥品共線(xiàn)生產(chǎn)”成為制藥領(lǐng)域熱議的焦點(diǎn)。這一并不新鮮的生產(chǎn)方式，在節約成本和提高經(jīng)濟效益方面具有顯著(zhù)優(yōu)勢。但隨之而來(lái)的安全風(fēng)險也不容忽視。本文將結合《藥品共線(xiàn)生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南》以及湖南省藥監局發(fā)布的《湖南省藥品監督管理局關(guān)于加強藥品共線(xiàn)生產(chǎn)監督管理的通知》（湘藥監發(fā)〔2023〕24號），深入剖析藥品共線(xiàn)生產(chǎn)中的安全風(fēng)險，并探討如何有效應對。感謝CPHI制藥在線(xiàn)平臺提供的學(xué)習交流機會(huì )，讓我們共同提升對這一領(lǐng)域的認知。

       一、我國藥品共線(xiàn)生產(chǎn)的監管要求

       1. 現行版GMP

       2010年版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》第四十六條明確了藥品生產(chǎn)企業(yè)在進(jìn)行多產(chǎn)品共線(xiàn)生產(chǎn)時(shí)需進(jìn)行的評估工作。為降低污染和交叉污染的風(fēng)險，廠(chǎng)房、生產(chǎn)設施和設備需要根據藥品特性、工藝流程和潔凈度要求進(jìn)行合理設計、布局和使用。

       2. 《藥品共線(xiàn)生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南》

       為規范藥品共線(xiàn)生產(chǎn)管理，降低共線(xiàn)生產(chǎn)產(chǎn)品間的污染和交叉污染風(fēng)險，確保藥品安全、有效和質(zhì)量可控，國家藥監局核查中心于2021年11月12日發(fā)布了《藥品共線(xiàn)生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》的征求意見(jiàn)稿。經(jīng)過(guò)不斷完善和修訂，2023年3月6日，《藥品共線(xiàn)生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南》正式落地實(shí)施。這一新指南旨在為藥品全生命周期內的共線(xiàn)生產(chǎn)策略提供設計、實(shí)施及改進(jìn)的分析與指導。它幫助相關(guān)人員基于質(zhì)量風(fēng)險管理的理念，理解藥品共線(xiàn)生產(chǎn)的危害、暴露和風(fēng)險關(guān)系，分析污染和交叉污染的途徑，科學(xué)確定殘留的可接受限度，并采取措施降低這些風(fēng)險。指南還強調了持續監控污染和交叉污染水平的重要性，以確保這些風(fēng)險得到有效控制，從而保障藥品質(zhì)量和患者的用藥安全。

       3. 《關(guān)于進(jìn)一步加強藥品共線(xiàn)生產(chǎn)管理的通知》

       為確保藥品的安全、有效和質(zhì)量可控，江西省藥品監督管理局于2023年2月23日發(fā)布了《關(guān)于進(jìn)一步加強藥品共線(xiàn)生產(chǎn)管理的通知》。這一舉措旨在規范藥品的共線(xiàn)生產(chǎn)管理，防止共線(xiàn)生產(chǎn)產(chǎn)品間的污染和交叉污染問(wèn)題，重點(diǎn)關(guān)注切實(shí)加強藥品共線(xiàn)生產(chǎn)管理、嚴格開(kāi)展藥品共線(xiàn)生產(chǎn)風(fēng)險評估和清潔驗證、重點(diǎn)加強中藥產(chǎn)品共線(xiàn)管理、切實(shí)加強藥品共線(xiàn)生產(chǎn)監督檢查等共線(xiàn)生產(chǎn)監管內容。

       4. 《關(guān)于加強藥品共線(xiàn)生產(chǎn)監督管理的通知》

       為督促藥品上市許可持有人落實(shí)主體責任，加強藥品共線(xiàn)生產(chǎn)管理，防止污染和交叉污染風(fēng)險，保障藥品安全、有效和質(zhì)量可控，2024年01月29日，湖南省藥監局發(fā)布的《湖南省藥品監督管理局關(guān)于加強藥品共線(xiàn)生產(chǎn)監督管理的通知》（湘藥監發(fā)〔2023〕24號），于2024年1月18日正式實(shí)施。重點(diǎn)關(guān)注落實(shí)持有人主體責任、加強委托生產(chǎn)藥品共線(xiàn)管理、加強藥品共線(xiàn)生產(chǎn)監督檢查等共線(xiàn)生產(chǎn)監管內容。

       二、藥企如何切實(shí)防范藥品共線(xiàn)生產(chǎn)安全風(fēng)險隱患？

       “藥品共線(xiàn)生產(chǎn)”的問(wèn)題可能是GMP符合性檢查等常見(jiàn)的問(wèn)題了，主要體現在“四個(gè)不”，即：

       (1) 藥品共線(xiàn)生產(chǎn)風(fēng)險評估不充分

       (2) 設備清潔驗證不合理

       (3) 清潔操作規程不具體

       (4) 清場(chǎng)不徹底

       藥企如何切實(shí)防范藥品共線(xiàn)生產(chǎn)安全風(fēng)險隱患？建議藥企對照國家藥監局發(fā)布的《藥品共線(xiàn)生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南》，對藥品共線(xiàn)生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行全面排查，對藥品共線(xiàn)生產(chǎn)風(fēng)險評估不充分、設備清潔驗證不合理、清潔操作規程不具體、清場(chǎng)不徹底的，應及時(shí)采取糾正預防措施，防止污染和交叉污染，藥企可以采取以下風(fēng)險控制措施，切實(shí)防范藥品共線(xiàn)生產(chǎn)安全風(fēng)險隱患，包括但不限于：

       1. 嚴格開(kāi)展藥品共線(xiàn)生產(chǎn)風(fēng)險評估和清潔驗證

       藥企加強藥品共線(xiàn)生產(chǎn)風(fēng)險評估和清潔驗證，確定共線(xiàn)生產(chǎn)的可行性及控制措施的適用性；企業(yè)藥品共線(xiàn)生產(chǎn)的風(fēng)險管理：從研發(fā)到上市后，全面評估共線(xiàn)生產(chǎn)的風(fēng)險，并根據風(fēng)險級別制定相應的控制措施。定期審核和回顧整個(gè)生命周期的共線(xiàn)管理情況，科學(xué)評估交叉污染的影響因素和控制措施的執行效果。同時(shí)，關(guān)注技術(shù)進(jìn)步和法規更新，及時(shí)調整共線(xiàn)生產(chǎn)策略和清潔驗證狀態(tài)，確保風(fēng)險和清潔效果持續受控。

       2. 嚴格執行使用獨立或專(zhuān)用廠(chǎng)房、設施、設備的規定

       必須嚴格遵守法律法規、規章和國家標準中關(guān)于使用獨立或專(zhuān)用廠(chǎng)房、設施、設備的規定，不能通過(guò)質(zhì)量風(fēng)險評估來(lái)規避這些法規要求。特別是對于激素類(lèi)與非激素類(lèi)產(chǎn)品、β-內酰胺類(lèi)和非β-內酰胺類(lèi)藥品等，它們之間不能進(jìn)行共線(xiàn)生產(chǎn)。對于新建車(chē)間生產(chǎn)線(xiàn)計劃進(jìn)行多品種共線(xiàn)生產(chǎn)的情況，企業(yè)應根據物料和藥品特性、工藝路線(xiàn)、生產(chǎn)規模等因素，充分評估共線(xiàn)生產(chǎn)的可行性，并進(jìn)行系統化設計，以有效控制與廠(chǎng)房設施設計、設備系統選型、日常監測等方面相關(guān)的交叉污染風(fēng)險。確保企業(yè)藥品共線(xiàn)生產(chǎn)既符合法規要求，又能有效控制風(fēng)險，保障藥品質(zhì)量和安全。

       對于存在配伍禁忌的中藥，應避免共線(xiàn)生產(chǎn)。對于含毒性藥材或飲片的品種，應使用專(zhuān)用設施設備進(jìn)行加工炮制，并盡可能使用專(zhuān)用設備。對于含礦物類(lèi)或其他含重金屬中藥材的產(chǎn)品，應評估對后續產(chǎn)品的影響，并制定檢測標準和可接受標準。對于含有揮發(fā)性成分的中藥產(chǎn)品，應考慮揮發(fā)對中藥有效性的影響，并評估清潔溶劑適用性和設備內表面殘留引起的交叉污染。對于檢測指標成分含量較低、檢測方法靈敏度低的產(chǎn)品，可以選擇其他代表性參數進(jìn)行測試，并制定相應的限度標準。對于含易染色特殊性藥材的產(chǎn)品，應開(kāi)發(fā)合適的清潔方法和評價(jià)方法，目視干凈為清潔的最低標準。

       3. 嚴格關(guān)注變更引發(fā)的共線(xiàn)評估

       已有生產(chǎn)線(xiàn)上新增商業(yè)化生產(chǎn)藥品、處方及生產(chǎn)工藝變更、設備設施變更、臨時(shí)引入非商業(yè)化品種或發(fā)生其他重大變更時(shí)，企業(yè)應評估現有清潔方法的適用性和引入新產(chǎn)品對現有清潔驗證的影響，如變更影響清潔工藝已驗證狀態(tài)，需要對清潔工藝進(jìn)行必要的再開(kāi)發(fā)及再驗證，并重新進(jìn)行共線(xiàn)生產(chǎn)風(fēng)險評估，根據評估結果更新糾正和預防措施。

       4. 嚴格落實(shí)MAH在共線(xiàn)生產(chǎn)管理中的主體責任

       MAH對委托生產(chǎn)藥品的共線(xiàn)生產(chǎn)可行性和可控性負主體責任，在質(zhì)量協(xié)議中明確雙方共線(xiàn)生產(chǎn)相關(guān)責任義務(wù)。企業(yè)藥品共線(xiàn)生產(chǎn)風(fēng)險管理：持有人需承擔共線(xiàn)生產(chǎn)可行性和可控性的主體責任，在質(zhì)量協(xié)議中明確雙方責任。在生產(chǎn)其他藥品時(shí)，需根據《藥品共線(xiàn)生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南》制定控制措施，排查風(fēng)險。受托生產(chǎn)企業(yè)需根據藥品特性、工藝等，評估共線(xiàn)生產(chǎn)的可行性，持有人需審核并定期檢查執行情況。任何變更可能影響質(zhì)量的，應及時(shí)告知對方。持有人應評估變更對藥品的影響，審核批準變更申請，并對不良反應和投訴進(jìn)行匯總分析，定期反饋給受托生產(chǎn)企業(yè)。

       受托生產(chǎn)企業(yè)若在同一生產(chǎn)線(xiàn)上接受多個(gè)不同持有人委托生產(chǎn)同一品種的藥品，需對不同持有人相同品種的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準等進(jìn)行核查對比，特別關(guān)注處方、生產(chǎn)工藝、物料供應商等差異以及產(chǎn)品工藝與生產(chǎn)線(xiàn)的適應性。為確保生產(chǎn)過(guò)程合法合規，保障藥品質(zhì)量安全，受托生產(chǎn)企業(yè)需按照不同品種進(jìn)行生產(chǎn)管理，加強崗位操作人員培訓，加強原輔包及生產(chǎn)過(guò)程管控，避免混淆和差錯。

       參考文獻

       [1] 湖南省市場(chǎng)監督管理局、CFDINMPA等

       作者簡(jiǎn)介：滴水司南，男，生物醫藥高級工程師，立足于生物醫藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專(zhuān)注于生物醫藥產(chǎn)業(yè)。