如何證明一款在研腫瘤藥物的療效？延長(cháng)患者生存期（OS）必然是核心目標。
不過(guò)，由于研發(fā)技術(shù)的發(fā)展，腫瘤患者的生存期顯著(zhù)延長(cháng)，因此實(shí)驗組患者總生存期數據的獲得周期也被顯著(zhù)拉長(cháng)。
這對于亟需新治療手段的腫瘤患者來(lái)說(shuō)，或許等不及。在這一背景下，替代終點(diǎn)由此而生。
比如說(shuō)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、客觀(guān)緩解率（ORR）、無(wú)病生存期（DFS）等等。其中，PFS含金量最高，FDA和EMA都接受將FPS的顯著(zhù)提高，作為藥物獲批的標準。
無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期聽(tīng)起來(lái)像是同一枚硬幣的兩面，但存在關(guān)鍵差異。在FDA審核變嚴的趨勢下，副作用較大以及達不到金標準要求的藥物相繼退市；FDA還推遲了CAR-T療法Abecma，三線(xiàn)治療多發(fā)性骨髓瘤的補充適應癥申請時(shí)間，還將召開(kāi)腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì )會(huì )議，審查與OS相關(guān)的數據。
諾華首席執行官Vas Narasimhan去年曾在公司電話(huà)會(huì )議上提出，在利用PFS提交申請時(shí)對OS數據預期上，FDA已經(jīng)做出了重大轉變，可能會(huì )影響到所有癌癥藥物。
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FDA愈發(fā)重視OS
多年以來(lái)，FDA一直都允許以無(wú)進(jìn)展生存期替代主要終點(diǎn)，讓藥物獲得加速審批上市的途徑.
如今，卻出現了明顯轉變。
過(guò)去兩年，包括伊布替尼在內的一批通過(guò)加速審批通道上市的藥物，因驗證性臨床的數據沒(méi)能撞線(xiàn)，副作用更大或是總生存期獲益不大，在FDA的指導下，或主動(dòng)退市，或撤回適應癥。
而針對部分新藥物/新適應癥的上市申請，FDA也開(kāi)始審查OS數據。
去年11月20日，百時(shí)美施貴寶/2seventy bio的CAR-T療法Abecma，三線(xiàn)治療多發(fā)性骨髓瘤的補充適應癥申請時(shí)間，遭到了FDA的推遲。
背后的原因可能在于，FDA希望看到更多的OS數據。FDA將召開(kāi)腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì )會(huì )議，討論KarMMa-3研究的數據，審查與OS這一次要終點(diǎn)相關(guān)的數據。
FDA對OS數據的審查趨嚴不難理解?？偵嫫跀祿τ谠u估癌癥治療的臨床效果至關(guān)重要，因為它直接反映了患者接受治療后的生存時(shí)間。
而在過(guò)去，不少腫瘤藥物雖然靠著(zhù)無(wú)進(jìn)展生存期或客觀(guān)緩解率這些替代終點(diǎn)上市，但最終不少藥物沒(méi)能將這些替代終點(diǎn)與OS這一金標準畫(huà)上等號。所以FDA越來(lái)越希望藥企能提供可靠的OS數據，以證明新的療法真得可以幫助患者延長(cháng)生命。
FDA的轉變并未以指南草案的形式出現，而是通過(guò)會(huì )議、文章及FDA頂級腫瘤學(xué)專(zhuān)家的評論形式，向藥企傳達這一中心思想。
去年7月，FDA曾與AACR、ASA共同舉辦研討會(huì )，討論腫瘤臨床試驗中OS和其他終點(diǎn)的使用。
研討會(huì )上，FDA腫瘤學(xué)負責人Richard Pazdur解釋說(shuō)，FDA長(cháng)期使用無(wú)進(jìn)展生存終點(diǎn)來(lái)自細胞毒性化療成為常態(tài)的世界，反應率、進(jìn)展和生存率之間存在很強的相關(guān)性。
“當我們轉向新類(lèi)別的藥物時(shí)，這可能并不總是正確的，”Richard Pazdur表示，“我認為我們看到，在我們最近的一些批準中，對PFS或反應率的影響非常小，但對總生存率有影響。”
比如，2018年發(fā)表在《美國醫學(xué)會(huì )雜志》子刊上的一篇論文得出的結論是，無(wú)進(jìn)展生存期“不能充分體現PD-1抑制劑的益處”，這意味著(zhù)，總生存期應仍然是PD-1抑制劑試驗的金標準終點(diǎn)。
更早前的3月份，包括FDA腫瘤學(xué)卓越中心主任Richard Pazdur在內多位FDA官員，共同發(fā)布了一篇名為《不可調和的差異：緩解率、無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期之間的差異》的文章。
在文章中，FDA官員強調了對ORR和PFS作為OS替代終點(diǎn)能力的擔憂(yōu)，也列出了諸多臨床試驗，在這些試驗中，替代終點(diǎn)不僅沒(méi)有顯示出OS的顯著(zhù)改善，還顯示出潛在危害。
對此，FDA官員表示，無(wú)論使用哪一個(gè)替代終點(diǎn)，最終都必須仔細評估OS這一金標準。
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影響幾何
這些指向一個(gè)事實(shí)，風(fēng)暴或許正在醞釀之中。
從FDA的動(dòng)作來(lái)看，其不僅意在對于已經(jīng)通過(guò)加速審批上市的藥物來(lái)一次大清掃，對于未來(lái)申請上市的藥物的審批，也在變得嚴格。
正如諾華CEO所說(shuō)，FDA已經(jīng)做出了重大轉變，可能會(huì )影響到所有癌癥藥物。
這意味著(zhù)，加速審批上市可能不像以前那樣，能夠強烈地預測完全批準。一批退市、撤回適應癥的藥物，已經(jīng)說(shuō)明了這一點(diǎn)。
而這對于手頭現金較少的biotech將產(chǎn)生巨大影響。以往，加速審批被視作一種“捷徑”，能最大限度減少資本支出，但現在，藥企可能無(wú)法在藥物通過(guò)全面審批程序時(shí)依賴(lài)有保證的持續利潤，這使得資助驗證性研究變得更加困難。
相比之下，大藥企在進(jìn)行驗證性研究方面具有更大的財務(wù)靈活性，不會(huì )受到太大影響。
對于尚未上市的新藥，FDA的態(tài)度轉變可能意味著(zhù)，以PFS作為替代終點(diǎn)上市的這條路，未必好走。在患者需求并沒(méi)有那么迫切的領(lǐng)域，FDA或許希望看到藥企提供更成熟的總體生存數據，再支持藥物上市。這要求藥企投入更多時(shí)間、資金，不確定性也會(huì )隨之提升。
這可能會(huì )對癌癥藥物的開(kāi)發(fā)流程產(chǎn)生顯著(zhù)的影響，因為它將迫使藥物研發(fā)公司收集和分析更加全面的患者結局數據，這不僅包括總生存期，還包括生活質(zhì)量相關(guān)指標。這要求藥企投入更多時(shí)間、資金，并增加臨床試驗的復雜性，不確定性也會(huì )隨之提升。
當然，目前來(lái)看，FDA應該尚未對所有藥物都要求OS數據。
在外媒的采訪(fǎng)中，FDA發(fā)言人表示，在有初步證據表明臨床試驗存在OS潛在損害的情況下，FDA通常需要看到成熟數據。
而對于那些亟需新治療手段的腫瘤適應癥，FDA或許不會(huì )立即得到加強審查。一個(gè)懸而未決的問(wèn)題是，FDA將如何處理未來(lái)相互沖突的讀數，如藥物對患者PFS有益處，但OS數據并不樂(lè )觀(guān)。
無(wú)論如何，改變已經(jīng)發(fā)生。所有藥企都要重視起來(lái)。
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