近日，Kyverna Therapeutics在納斯達克掛牌上市，發(fā)行價(jià)22美元/股，募資3.19億美元，首日股價(jià)大漲36%。Kyverna Therapeutics聚焦開(kāi)發(fā)自免疾病的CAR-T療法，包括系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、多發(fā)性硬化癥等。隨著(zhù)CAR-T治療血液腫瘤的逐步內卷，自身免疫病有望成為CAR-T療法下一個(gè)重點(diǎn)布局的領(lǐng)域。

       CAR-T與自身免疫?。褐委熓锕庖熏F

       CAR-T用于血液瘤的治療已日臻成熟，多款CAR-T產(chǎn)品在急性淋巴白血病和多發(fā)性骨髓瘤上均展現出良好的治療效果。如強生/傳奇生物的西達基奧侖賽，在多發(fā)性骨髓瘤市場(chǎng)，憑借更佳的緩解率，銷(xiāo)售額持續攀升，2023年已反超Abecma。2023年上半年，西達基奧侖賽收入達1.87億美元，Q3收入達1.52億美元，全年有望突破5億美元。

       盡管商業(yè)化成績(jì)斐然，但是，全球用于血液瘤治療的CAR-T產(chǎn)品競爭格局趨于激烈，已是不爭的事實(shí)。以BCMA CAR-T靶點(diǎn)為例，雖然美國共兩款BCMA CAR-T獲批上市，國內僅一款BCMA CAR-T獲批上市，但科濟藥業(yè)和傳奇生物的BCMA CAR-T細胞藥物在中國國內已經(jīng)申報NDA（新藥上市申請），超過(guò)10款BCMA CAR-T處于臨床Ⅱ期，競爭態(tài)勢日益激烈。

       在腫瘤適應癥趨于內卷的態(tài)勢下，一批CAR-T研發(fā)企業(yè)將目向了自身免疫病市場(chǎng)。自身免疫疾病主要是指機體免疫系統發(fā)生異常，對自身抗原類(lèi)物質(zhì)產(chǎn)生免疫反應，從而導致組織細胞損害的一類(lèi)疾病。其發(fā)病機制復雜，有研究者認為自身免疫病與B細胞關(guān)系密切，B細胞通過(guò)抗原呈遞、細胞因子分泌和自身抗體的產(chǎn)生，是多種自身免疫性疾病發(fā)病機制的核心。常見(jiàn)的自身免疫病包括特應性皮炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、系統性紅斑狼瘡等，其中系統性紅斑狼瘡（SLE）仍存在較強未滿(mǎn)足的臨床需求。

       SLE患者群體龐大，藥物市場(chǎng)規模潛力巨大。系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種慢性自身免疫性疾病，主要表現為免疫系統產(chǎn)生的自身抗體攻擊患者自身組織，造成全身多臟器損傷。目前全球SLE患者超過(guò)700萬(wàn)人，我國SLE患者人數超100萬(wàn)，患者人數位居全球之首，且SLE多發(fā)于15-45歲的年輕女性，外貌變化及生育功能受損嚴重影響患者生活，存在極強的治療意愿和迫切的治愈追求。鑒于SLE患者群體龐大，且存在較強的治療意愿，SLE市場(chǎng)潛力廣闊。根據榮昌生物招股說(shuō)明書(shū)，我國2022年SLE藥物市場(chǎng)規模為6億美元，到2030年將攀升至28億美元。

       SLE目前治療手段欠佳，存在較強未滿(mǎn)足的臨床需求。當前臨床常用激素、抗瘧藥、免疫抑制劑和生物制劑等進(jìn)行SLE的治療。然而傳統藥物存在嚴重副作用，如類(lèi)固醇會(huì )嚴重增加心血管疾病的風(fēng)險并導致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生；生物制劑僅聯(lián)合標準療法用于難治或復發(fā)患者，降低疾病活動(dòng)度、疾病復發(fā)率及減少激素用量。通過(guò)創(chuàng )新療法實(shí)現長(cháng)期緩解乃至治愈仍是SLE治療領(lǐng)域亟需解決的未滿(mǎn)足需求。

       CAR-T療法為SLE治療帶來(lái)曙光。近年來(lái)，一批科研機構及醫院研究中心已開(kāi)始探索CAR-T治療系統性紅斑狼瘡。德國巴伐利亞癌癥研究中心納入15例多線(xiàn)治療失敗的、多器官受累的自身免疫性疾病患者，其中系統性紅斑狼瘡8例，系統性硬化癥4例，特發(fā)性炎性肌炎3例。接受CD19 CAR-T輸注后，3個(gè)月后，8例系統性紅斑狼瘡患者未見(jiàn)疾病活動(dòng)的跡象，癥狀也明顯改善。

       國內武漢協(xié)和醫院也宣布成功運用CAR-T細胞免疫療法根治系統性紅斑狼瘡。被治愈的患者是一名20歲左右的年輕女性，遭受SLE病痛折磨近11年之久。經(jīng)過(guò)兩周的治療，該患者各項炎性免疫指標已恢復正常水平；回輸38天后的復查表明無(wú)需再服用激素藥物。若CAR-T通過(guò)深度清除自身免疫性疾病致病性B 細胞，觸發(fā)免疫系統“重置”，實(shí)現SLE的根治，無(wú)疑將成為SLE治療領(lǐng)域里程碑的事件。

       布局自身免疫病的CAR-T企業(yè)

       目前，CAR-T運用于自身免疫病主要聚焦于系統性紅斑狼瘡（SLE）等，相關(guān)的企業(yè)包括藥名巨諾、亙喜生物、馴鹿生物、合源生物、Kyverna Therapeutics、Cabaletta Bio等。

       CAR-T治療自身免疫病一覽

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       瑞基奧侖賽注射液

       瑞基奧侖賽注射液是藥明巨諾旗下一款CD19 CAR-T，于2021年9月獲國家藥監局（NMPA）批準，用于治療經(jīng)過(guò)二線(xiàn)或以上系統性治療后成人患者的復發(fā)或難治性（r/r）大B細胞淋巴瘤（LBCL）。2022年10 月，該產(chǎn)品用于治療復發(fā)或難治性濾泡淋巴瘤(r/r FL)患者的新適應癥獲得批準。

       2023年4月10日，藥明巨諾宣布瑞基奧侖賽注射液（Relma-cel）用于治療中重度難治性系統性紅斑狼瘡的新藥臨床試驗申請（IND）獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）的默示許可，目前正在進(jìn)行I期臨床試驗。

       2

       GC012F

       GC012F是一款基于亙喜生物FasTCAR技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)的BCMA/CD19雙靶點(diǎn)自體CAR-T細胞療法。2023年12月，阿斯利康宣布就對亙喜生物（GRCL.US）收購提案簽署最終協(xié)議。此次收購合計交易價(jià)值最高約為12億美元，較亙喜生物在2023年12月22日的收盤(pán)價(jià)溢價(jià)86%，比60天成交量加權平均價(jià)格（VWAP）溢價(jià)192%。亙喜生物成為史上首 個(gè)被MNC完整收購的中國B(niǎo)iotech。

       目前GC012F正在開(kāi)展多項臨床研究，適應癥覆蓋多種血液腫瘤和自身免疫性疾病。2023年5月，亙喜生物宣布在中國啟動(dòng)GC012F治療難治性系統性紅斑狼瘡（SLE）的由研究者發(fā)起的臨床試驗（IIT）。2023年12月，CDE正式批準了GC012F用于治療難治性系統性紅斑狼瘡（rSLE）的新藥臨床試驗（IND）申請。

       3

       Kyverna Therapeutics

       Kyverna Therapeutics成立于2018年，聚焦開(kāi)發(fā)自免疾病的CAR-T療法。核心研發(fā)管線(xiàn)包括兩款CD19 CAR-T細胞療法，分別是KYV-101（自體CD19 CAR-T）和KYV-201（異體CD19 CAR-T） ，正在開(kāi)發(fā)的適應癥包括狼瘡性腎炎、系統性硬化癥、重癥肌無(wú)力、多發(fā)性硬化癥，以及炎癥性腸病等。

       2月9日，Kyverna Therapeutics在美國納斯達克上市，發(fā)行價(jià)為22美元，大幅高于此前的發(fā)行區間17美元到19美元；此次發(fā)行1450萬(wàn)股，募資總額為3.19億美元，首日股價(jià)漲幅達36%。

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       伊基侖賽注射液（CT103A）

       伊基侖賽注射液（CT103A）是馴鹿生物與信達生物聯(lián)合開(kāi)發(fā)的B細胞成熟抗原（BCMA）靶向CAR-T產(chǎn)品，于2023年7月獲NMPA批準上市，用于治療既往經(jīng)過(guò)至少3線(xiàn)治療后進(jìn)展（至少使用過(guò)一種蛋白酶體抑制劑及免疫調節劑）復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者。

       2022年，馴鹿生物宣布國家藥品監督管理局已正式受理伊基侖賽注射液新增視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）的臨床試驗申請（IND），這是全球第一個(gè)CAR-T在NMOSD疾病領(lǐng)域的IND申請。

       2022年11月，Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy已經(jīng)正式接收CT103A治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）的IIT臨床試驗1期研究中期結果。該研究入組了漿細胞產(chǎn)生的AQP4抗體陽(yáng)性的難治性NMOSD受試者，入組的受試者為至少使用一種免疫抑制劑治療一年以上、但癥狀控制欠佳的患者。中位隨訪(fǎng)5.5個(gè)月后，11例（92%）受試者未觀(guān)察到NMOSD的復發(fā)。相較于回輸前，伊基侖賽普遍降低了NMOSD受試者的EDSS（擴展的殘疾狀態(tài)評分量表）評分，其中6例（50%）受試者視力改善、8例（67%）受試者行走能力改善、9例（75%）受試者直腸膀胱功能改善。

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       納基奧侖賽注射液

       納基奧侖賽注射液（CNCT19，Inaticabtagene Autoleucel）是合源生物具有自主知識產(chǎn)權的靶向CD19的CAR-T細胞治療產(chǎn)品。2023年11月8日，納基奧侖賽注射液獲國家藥監局批準上市，用于治療成人復發(fā)或難治性B細胞急性淋巴細胞白血?。╮/r B-ALL）。這是首 款在中國獲批上市的治療白血病的CAR-T產(chǎn)品。2023年6月，納基奧侖賽治療系統性紅斑狼瘡的I期臨床啟動(dòng)，這是一項研究者發(fā)起的、單臂臨床研究，目標入組12人。

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       CABA-201

       CABA-201是采用馴鹿生物授權序列開(kāi)發(fā)的CD19 CAR-T療法。2022年10月11日，Cabaletta Bio和馴鹿生物達成合作協(xié)議，引進(jìn)馴鹿生物全人源CD19 CAR序列，用于開(kāi)發(fā)治療自身免疫疾病的CAR-T療法。馴鹿生物有權獲得高達約1.62億美元的總付款，包括預付款和最多兩種產(chǎn)品的潛在開(kāi)發(fā)和銷(xiāo)售里程碑付款，以及特許權使用費。馴鹿生物擁有在大中華地區使用許可序列開(kāi)發(fā)和商業(yè)化Cabaletta產(chǎn)品的優(yōu)先談判權。

       2023年4月，FDA批準CABA-201治療活動(dòng)性狼瘡腎炎或無(wú)腎臟受累的活動(dòng)性系統性紅斑狼瘡的I/II期研究。

       小結

       自身免疫病有望成為CAR-T療法下一個(gè)聚焦的領(lǐng)域。究其原因，在于自身免疫病目前治療手段有限，且需要長(cháng)期用藥，若CAR-T療法能安全高效實(shí)現一次性治愈，無(wú)疑具有極大的臨床和社會(huì )價(jià)值。當然，目前CAR-T治療僅限于小樣本的臨床研究，要真正實(shí)現臨床應用，還有很長(cháng)的路要走，例如需要更大樣本的臨床研究和更長(cháng)時(shí)間的隨訪(fǎng)以證實(shí)CAR-T治療的長(cháng)期有效性和安全性。著(zhù)眼未來(lái)，期待優(yōu)異的臨床數據。