鼻腔噴霧可用于鼻腔局部或全身給藥。它們在局部用于治療鼻塞和過(guò)敏性鼻炎等疾病。在某些情況下，鼻腔給藥途徑也可以是全身治療的首選，因為它提供了一種可以替代注射給藥的有效方法。藥物活性物質(zhì)可以非常迅速地直接通過(guò)鼻子吸收。許多全身給藥的藥物以鼻噴霧劑的形式存在，常用于鎮痛劑、偏頭痛、骨質(zhì)疏松癥和惡心等適應癥的治療。其他應用于包括激素替代療法、阿爾茨海默病和帕金森病的治療。鼻腔噴霧劑被視為一種更有效的藥物運輸方式，有可能穿過(guò)血腦屏障（Blood Brian Barrier）給藥。

       圖1. 鼻腔結構示意圖，來(lái)源：NanoPharma

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       鼻腔給藥的優(yōu)勢及

       受重視原因

       鼻腔給藥對于某些適應癥來(lái)說(shuō)具有其它給藥途徑不具備的優(yōu)勢，例如對于COVID-19病毒，鼻腔給藥可以將藥物活性分子遞送到感染/作用的主要部位。鼻腔的脈管系統通常有利于全身遞送，尤其有利于粘膜抗體的遞送。除此之外，鼻腔給藥是非侵入性的，相對于注射給藥可以享有更高的患者接受度和依從性，同時(shí)同樣避免了胃腸道中的首過(guò)代謝。

       由于多種因素的共同作用，鼻腔給藥領(lǐng)域成為了制劑領(lǐng)域重要的給藥途徑。首先，COVID-19產(chǎn)生了重大影響。鼻腔途徑是病毒的主要進(jìn)入點(diǎn)，因此人們對開(kāi)發(fā)經(jīng)鼻遞送的預防劑和疫苗產(chǎn)生了相當大的興趣。這使得研發(fā)者將注意力集中在緩釋配方上，以確保更持久的保護，以及抗體和其他生物制劑的遞送，而不單單是關(guān)注藥物活性中間體。鼻用疫苗提供了粘膜免疫的可能，以補充肌肉注射疫苗提供的全身免疫。

       第二個(gè)重要的驅動(dòng)因素是“鼻子到大腦”遞送途徑，對于解決大腦和中樞神經(jīng)系統 （CNS，central nervous system）疾病的有效性。鼻腔給藥具有對中樞神經(jīng)系統較高的生物利用度，以及較低的全身血液濃度方面的優(yōu)勢。這些優(yōu)勢可以保障最小的副作用，以及良好的藥效。血腦屏障（BBB, blood brain barrier）在阻止大多數藥物和幾乎所有生物制劑通過(guò)方面非常有效，然而鼻腔給藥可以克服這種限制，從而實(shí)現許多新的療法。

       第三個(gè)因素是快速救援，鼻腔藥物遞送充分利用鼻腔豐富的脈管系統，相對于靜脈注射實(shí)現快速起效的優(yōu)勢，而且使用方法更為簡(jiǎn)易，利于緊急情況下的快速救援。

       綜合以上優(yōu)勢，鼻用藥物開(kāi)發(fā)項目快速增加。研究者對于如何最好地傳遞蛋白質(zhì)、抗體、疫苗甚至mRNA的理解，在廣度和深度兩個(gè)維度都得到了拓展。納米顆粒的制劑技術(shù)在制藥行業(yè)正變得越來(lái)越普遍，該技術(shù)的進(jìn)步同時(shí)也在推動(dòng)鼻腔給藥的發(fā)展。然而，對于鼻用藥物產(chǎn)品，學(xué)術(shù)界和工業(yè)界還沒(méi)有建立起完 美的體外體內相關(guān)性，并且在賦形劑方面仍然相對受限。

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       鼻腔給藥的關(guān)鍵質(zhì)量特性

       鼻腔給藥的關(guān)鍵挑戰包括：靶向最 佳治療區域、防止滲透到肺部、避免刺激鼻粘膜、確保足夠的保留時(shí)間、粘液纖毛清除等。鼻用藥物產(chǎn)品是“組合”產(chǎn)品，其性能由設備和制劑之間的相互作用決定。設備的選擇通常受以下因素的影響：應用（例如疫苗）、目標患者群體、無(wú)防腐劑給藥的要求以及商業(yè)限制。噴霧設備在結構材料、內部幾何形狀和防止微生物污染的特征方面需要著(zhù)重考慮。從制劑的角度考慮，關(guān)鍵質(zhì)量特性（CQA，Critical Quality Attributes）包括pH、滲透壓和流變特性。遞送的顆?；蛞旱纬叽缡顷P(guān)鍵，因為它對體內行為產(chǎn)生重要影響。

       對于液體制劑來(lái)說(shuō)，需要控制的一個(gè)關(guān)鍵質(zhì)量屬性是總體滲透壓，它通常需要保持在290~500 mosm/kg范圍內，以避免鼻粘膜刺激，但對于緊急情況或一次性應用等特殊情況，滲透壓的最高限值可以適當放寬。除此之外，液體制劑的pH值也需要嚴格控制，因為它會(huì )影響局部耐受性，并且可能對藥物穩定性來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。通常情況下，微酸性的pH值是最 佳的。

       鼻用藥液體制劑的流變學(xué)特性，尤其是粘度，對于霧化性能和鼻腔中的沉積起著(zhù)極為關(guān)鍵的影響作用，它能夠直接影響噴霧液滴大小，對于藥物保留也可能至關(guān)重要。因為，鼻腔黏膜纖毛清除機制在清除異物方面發(fā)揮重要作用，因此藥物化學(xué)家可能需要通過(guò)流變學(xué)角度，以及使用黏膜粘合劑的手段來(lái)抵消它們的影響。

       遞送液滴的大小會(huì )影響體內沉積，因此在制劑過(guò)程中需要并對其進(jìn)行嚴格控制，以促使液滴在目標部位沉積，并最大限度地減少可引起毒性作用的肺部遞送。

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       鼻腔給藥面臨的問(wèn)題與挑戰

       在遞送生物制劑時(shí)，粘液纖毛清除是一項主要挑戰，它可以在生物藥物被吸收之前就將其粗暴地清除。所謂的生物藥物，指的是蛋白質(zhì)、肽、抗體和核酸分子等，它們比傳統的小分子藥物大得多，并且膜通透率很低，因此較難實(shí)現有效吸收或延長(cháng)治療效果。此外，粘液由較長(cháng)的疏水性多肽分子組成，通常與含親水性蛋白質(zhì)不相容。這些生物大分子固有的不穩定性，也是制劑中不可忽略的重要因素。生物制劑可能會(huì )因靜電、酶促作用和霧化過(guò)程中的剪切作用而分解、聚集從而失去活性。塑料表面容器對于蛋白質(zhì)的吸收，也是一個(gè)公認的問(wèn)題。

       鼻腔給藥制劑面對的第一個(gè)選擇是粉末還是液體制劑？鼻用粉末不太常見(jiàn)，但這種制劑方法卻具有一些明顯的優(yōu)勢，特別是在用遞送高劑量的藥物和藥品運輸方面優(yōu)勢明顯。另一方面，液體制劑往往起效更快，因為其省略了體內溶解的環(huán)節，通常是生物制劑更容易選的解決方案。省略了具有挑戰的凍干或噴霧干燥工藝環(huán)節，因此能夠更快地實(shí)現生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)。對于液體制劑來(lái)說(shuō)，可以通過(guò)添加諸如粘度調節劑、粘膜粘附聚合物、緩沖劑和防腐劑等賦形劑，來(lái)控制制劑的性能。

       粉末制劑除了活性藥物之外，通常含有載體物質(zhì)，例如乳糖、甘露醇或羥丙基甲基纖維素 (HPMC) （載體的選擇相對較少），載體物質(zhì)與活性藥物成分混合或共噴霧干燥。在某些情況下，額外的賦形劑可用于不同用途，例如優(yōu)化噴霧干燥過(guò)程，以控制極小顆粒的比例，從而減少藥物在肺部的沉積可能。粉末顆粒的大小和形狀是至關(guān)重要的，因為這些參數將高度影響劑量分散。

       需要注意的是，在配制生物制劑時(shí)，防腐劑經(jīng)常會(huì )起到反作用。比如苯扎氯銨（圖1）是最廣泛使用的鼻腔噴霧防腐劑，但它可能會(huì )導致蛋白質(zhì)從溶液中沉淀出來(lái)。

       圖2. 苯扎氯胺化學(xué)結構式

       藥物吸收當然是關(guān)系到鼻腔噴霧制劑成敗的重中之重。藥物的有效吸收是藥效的關(guān)鍵，但目前的技術(shù)發(fā)展尚難確定，藥物到底是直接輸送到大腦還是通過(guò)全身系統循環(huán)。將這兩種體內途徑區別分析是一項困難的研究?jì)热?。相比之下，賦形劑直接被大腦吸收是需要避免的情況，防止非活性成分不必要的吸收對于鼻腔噴霧制劑的開(kāi)發(fā)同樣重要。

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       鼻腔噴霧未來(lái)發(fā)展的

       技術(shù)重點(diǎn)

       面對首當其沖的黏液纖毛清除挑戰，以及持續釋放和藥物保留的要求，鼻腔噴霧藥的發(fā)展方向首先指向了更先進(jìn)和復雜的制劑配方。另一方面，通過(guò)控制液滴的大小來(lái)促進(jìn)藥物輸送，以及開(kāi)發(fā)無(wú)防腐劑的噴霧產(chǎn)品同樣取決于制劑配方與噴霧劑的設備。

       擴展賦形劑的選擇范圍，尤其是選擇更好的黏膜粘合劑和滲透增強劑，將對鼻腔噴霧藥的藥效產(chǎn)生深遠影響。但在實(shí)現這些愿景之前，研究者需要首先建立更強大的體外工具，特別是評估黏液和制劑之間的體內相互作用。在實(shí)現這些基本的要求之前，很難跨越性地深刻理解賦形劑的真正作用機理?？梢哉f(shuō)，目前在開(kāi)發(fā)賦形劑方面的工作，在很大程度上是一種試錯法的策略，如何將其引入QbD的模式也是研究者們未來(lái)需要努力的目標。

       除此之外，納米技術(shù)的發(fā)展與鼻腔噴霧藥物的進(jìn)步也息息相關(guān)。納米乳液、納米顆粒和納米膠束的應用，可以更有效地實(shí)現鼻腔藥物遞送的目標，但同時(shí)也要警惕這一技術(shù)可能帶來(lái)的副作用，比如透增強劑等賦形劑的遞送抵達腦部。

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       展望鼻腔噴霧

       未來(lái)的應用領(lǐng)域

       鼻腔疫苗未來(lái)可能會(huì )變得更加普遍，不僅適用于呼吸道病毒，還可能適用于艾滋病毒等其他疾病。此外，鼻對腦遞送的制劑或許能夠對帕金森氏疾病取得一定成果。生物制劑的興起，對鼻腔給藥的促進(jìn)作用將越來(lái)越明顯。未來(lái)更多的生物制劑將有可能通過(guò)這條遞送路線(xiàn)實(shí)現其藥用價(jià)值，有望提高人們應對包括慢性鼻炎、呼吸系統和中樞神經(jīng)系統疾病在內的多種疾病的能力。