藥企的理想掘金之地，也可能是“薛定諤的藍?！?/h1>

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作者：氨基君  來(lái)源：氨基觀(guān)察

  2024-03-06

大規模的患者群體、亟待新療法面世的臨床需求，這是幾乎所有藥企理想的掘金之地。但也可能，是薛定諤的藍海，有人認為它是火不了的烏托邦，也有人說(shuō)它是被低估的價(jià)值洼地。

       大規模的患者群體、亟待新療法面世的臨床需求，這是幾乎所有藥企理想的掘金之地。但也可能，是薛定諤的藍海，有人認為它是火不了的烏托邦，也有人說(shuō)它是被低估的價(jià)值洼地。

       精神分裂癥陰性治療藥物的研發(fā)，可能就是這樣一個(gè)市場(chǎng)。截至目前，該領(lǐng)域尚未有藥物獲FDA批準上市。

       擁有改寫(xiě)歷史的機會(huì )，引來(lái)了大小藥企的虎視眈眈。但遺憾的是，精神分裂癥陰性市場(chǎng)卻事故頻發(fā)。

       最近的失敗者，是Minerva。日前，一年暴漲286%的Minerva，因其核心管線(xiàn)roluperidone闖關(guān)FDA失敗，股價(jià)單日暴跌59%。

       也不奇怪，在精神分裂癥陰性市場(chǎng)，由于患者發(fā)病機制尚不明確，臨床開(kāi)發(fā)難度極大等因素，翻車(chē)是常態(tài)。

       值得注意的是，闖關(guān)失敗的Minerva，透露出的另外一個(gè)信息是，盡管有效藥物極為稀缺，但以FDA為代表的監管機構，并不會(huì )因此放寬上市審核的條件。

       這也要求，藥企在有效性和安全性方面做得更好，拿出實(shí)打實(shí)的數據。而在此之前，市場(chǎng)或許也要理性看待正在攻堅精神分裂癥的藥企們。

       / 01 /

       不容易挖掘的藍海

       在醫學(xué)上，精神分裂癥患者分為兩類(lèi)。

       一類(lèi)會(huì )出現包括妄想、幻覺(jué)和思維障礙等癥狀，被稱(chēng)之為陽(yáng)性癥狀；另一類(lèi)則只是表現出缺乏動(dòng)力、社交意愿降弱等消極表現，被稱(chēng)之為陰性癥狀。

       總體來(lái)看，陰性癥狀為主的患者占比更高。首 發(fā)精神分裂癥患者中，大約50-90%是陰性。

       不過(guò)，陰性和陽(yáng)性劃分并不絕 對。因為，隨著(zhù)病情的進(jìn)展，大約有一半（20-40%）陰性癥狀為主的患者也會(huì )出現陽(yáng)性，即出現明顯癥狀；而經(jīng)過(guò)治療之后，陽(yáng)性為主的患者也可能轉化為陰性癥狀為主的患者。

       總的來(lái)說(shuō)，精神分裂癥陰性患者群體不容忽視。然而，尷尬的一點(diǎn)是，當前全球并未有治療精神分裂癥陰性適應癥的藥物獲得批準上市。

       核心原因在于兩點(diǎn)。

       第一，機制并不明確。精神分裂癥是一類(lèi)極為復雜的疾病，目前來(lái)看陽(yáng)性和陰性患者的發(fā)病機制并不相同。

       例如，認可度最高的多巴胺假說(shuō)顯示，陽(yáng)性癥狀是邊緣通路中多巴胺能神經(jīng)傳遞過(guò)度活躍的結果，而陰性癥狀、動(dòng)力喪失和認知障礙則被認為是由額葉和其他中腦邊緣結構的低多巴胺能功能引起的?；疾C制尚不明確，這使得對癥藥物研發(fā)面臨著(zhù)極大的挑戰。

       第二，臨床開(kāi)發(fā)難度極大。由于精神分裂癥陰性癥狀的不明顯，以及癥狀的多樣性等諸多因素，導致針對該疾病的臨床開(kāi)發(fā)難度極大。例如，由于患者的異質(zhì)性很大，最終效果無(wú)法有效評估；再比如，患者的發(fā)病時(shí)間可能不是持續的，只是在特定節點(diǎn)發(fā)作，這也導致很難評估藥物的長(cháng)期效果如何。

       種種因素導致，當前尚未有一款治療精神分裂癥陰性癥狀的藥物獲批上市。

       / 02 /

       事故頻發(fā)的領(lǐng)域

       市場(chǎng)對于一款治療精神分裂癥陰性的藥物充滿(mǎn)期待。在納斯達克市場(chǎng)，Minerva就備受矚目。

       Minerva的核心管線(xiàn)之一roluperidone，便是一款治療精神分裂癥陰性的藥物。作為一款σ2受體和5-HT2A受體雙拮抗劑，roluperidone似乎具有成功的可能性。

       一方面，roluperidone可以阻斷5-HT受體的特定亞型5-HT2A受體，降低精神分裂癥引起的幻覺(jué)、妄想、躁動(dòng)、思維和運動(dòng)障礙以及與抗精神病治療相關(guān)的副作用。并且，促進(jìn)精神分裂癥患者經(jīng)常中斷的慢波睡眠。

       另一方面，roluperidone還可以阻斷σ2受體，該受體參與運動(dòng)控制、精神癥狀控制以及學(xué)習和記憶。

       2023年5月8日，FDA受理roluperidone的NDA。這也導致，Minerva是去年漲幅最高的生物科技企業(yè)，年漲幅達到286%。

       不過(guò)，希望越大，失望也越大。日前，FDA正式拒絕了roluperidone的上市申請。這背后，包含了FDA的謹慎性原則。

       FDA指出，雖然其IIb期MIN-101C03研究達到了主要療效終點(diǎn)，但僅憑此不足以充分證明roluperidone的有效性。

       并且，FDA還表示，NDA材料缺乏證明roluperidone對改善精神分裂癥陰性癥狀，具有臨床意義的必要數據。

       同時(shí)，也有一些Minerva方面的失誤。一方面，NDA材料未提供入組患者所服用的其它抗精神病藥物的信息；另一方面，在已提交的安全性數據中，至少服用12個(gè)月擬議劑量（64mg）roluperidone的患者數量不足。

       為了解決這些問(wèn)題，Minerva必須額外完成至少一項對照充分且良好的臨床試驗并提交其積極結果，以支持roluperidone治療精神分裂癥陰性癥狀的安全性和有效性。

       Minerva還必須提供額外的數據來(lái)證明roluperidone與其它抗精神病藥物聯(lián)合用藥的安全性和有效性，以進(jìn)一步支持roluperidone的有效性并證明擬議劑量的長(cháng)期安全性。

       這也導致，Minerva的闖關(guān)失敗，從而引發(fā)二級市場(chǎng)地震，股價(jià)跌幅達到60%。

       / 03 /

       未完待續的故事

       當然，全球醫學(xué)界對于精神分裂癥的攻堅不會(huì )停止。

       在Minerva之后，Acadia公司便在加速推進(jìn)Pimavanserin的研發(fā)。Pimavanserin的機制與roluperidone類(lèi)似，能夠選擇性地靶向5-HT2A受體降低它的基礎活性。

       此前公司公布的2期試驗結果表明，當與現有治療藥物聯(lián)合用藥治療精神分裂癥患者時(shí)，該藥物顯著(zhù)改善了患者在NSA-16量表上的表現。

       Acadia公司預計，將在2024年獲得3期A(yíng)DVANCE 2研究的頂線(xiàn)結果。如果結果符合預期，將會(huì )加速精神分裂癥陰性治療的進(jìn)程。

       另外，包括羅氏的RO6889450/RG-7906、Neurocrine的NBI-1065844、SyneuRx的NaBen、Avanir Pharmaceuticals的AVP-786均在開(kāi)展相應的研發(fā)工作。

       未來(lái)，在這個(gè)過(guò)程中，國內企業(yè)或許也不會(huì )缺席。

       不過(guò)，從FDA對于roluperidone的態(tài)度來(lái)看，雖然治療精神分裂癥陰性適應癥的有效藥物極為稀缺，但FDA并不會(huì )因此而放寬上市審核的條件。

       有效性和安全性，一直是該領(lǐng)域藥物最關(guān)鍵的要素。要想在該領(lǐng)域突破，只有實(shí)打實(shí)地拿出數據說(shuō)服FDA。

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