在A(yíng)DC收購熱潮之下，PD-1和ADC的組合開(kāi)啟下一個(gè)腫瘤免疫療法的市場(chǎng)共識愈發(fā)得到加強。

       殊不知，一個(gè)“古老”的領(lǐng)域正在暗暗蓄力，同樣有望聯(lián)合PD-1成為下一代腫瘤免疫療法的領(lǐng)軍組合。

       在大洋的彼岸，美國2024年首 個(gè)生物科技公司IPO爆火，溶瘤病毒公司CG Oncology大幅擴大募資規模，發(fā)行市值超過(guò)10億美元，并在上市首日1月25日晚大漲95.63%，市值突破22億美元。

       CG Oncology的爆火，不僅因為其核心產(chǎn)品已見(jiàn)成藥曙光，而且同時(shí)反饋了市場(chǎng)對于未來(lái)“PD-1+溶瘤病毒”組合的前景期待。

       01

       溶瘤病毒的潛力與起落

       說(shuō)起來(lái)，溶瘤病毒最早被發(fā)現是在20世紀初期，距今也有一百多年的歷史。

       溶瘤病毒一般指能夠選擇性感染和殺死腫瘤細胞的病毒，分為天然病毒和轉基因病毒兩大類(lèi)，這些病毒通過(guò)腫瘤細胞特異性表面受體進(jìn)入腫瘤細胞并復制自身，溶瘤病毒通過(guò)癌細胞中的異常信號通路造成病毒防御機制的喪失，最終導致腫瘤細胞直接裂解或誘導抗腫瘤免疫。

       盡管溶瘤病毒不損害正常組織，具備安全性高和將腫瘤微環(huán)境由冷變熱等特點(diǎn)，但如何提高溶瘤病毒進(jìn)入和感染腫瘤細胞的能力、突破瘤內注射的屏障，仍然成為局限溶瘤病毒療法成藥或應用的困境。

       值得注意的是，溶瘤病毒更大的潛力在于其“百搭性”，其可以作為免疫激活和藥物遞送的工具，目前全球藥物研發(fā)人員正在圍繞“溶瘤病毒+X”（其他抗腫瘤療法：免疫檢查點(diǎn)抑制劑、放射療法、CAR-T、腫瘤疫苗等）來(lái)提升抗腫瘤效果。

       目前全球獲批的溶瘤病毒產(chǎn)品不超過(guò)4個(gè)，最早獲批的是Latima公司研發(fā)的Rigvir（ECHO-7病毒），后因制造問(wèn)題于2019年停止生產(chǎn)；在國內，2005年批準了安柯瑞（重組人5型腺病毒），不過(guò)由于產(chǎn)品局限性和早年國內臨床不完善，未獲得市場(chǎng)認可；直到2015年，FDA才批準首 個(gè)溶瘤病毒藥物安進(jìn)的T-Vec上市（單純皰疹病毒），隨后日本在2021年批準了H101（重組人5型腺病毒）。

       事實(shí)上，當今全球受權威機構認可的溶瘤病毒產(chǎn)品僅有安進(jìn)的T-Vec。

       02

       難治的膀胱癌與閃亮的數據

       潛在的組合潛力和商業(yè)化產(chǎn)品的稀缺性，足以解釋CG Oncology炒作的火熱。

       盡管CG Oncology只有唯一一款產(chǎn)品管線(xiàn)CG0070，正是這款管線(xiàn)足夠能打，才讓投資者趨之若鶩。

       在這里，不得不對膀胱癌治療手段進(jìn)行解釋。

       膀胱癌是全球第十大常見(jiàn)癌癥，膀胱癌病例中約有90%膀胱尿路上皮癌，約75%的膀胱尿路上皮癌患者存在局限于尿路上皮或固有層的腫瘤，統稱(chēng)為非肌層浸潤性膀胱癌。

       大多數高危的非肌層浸潤性膀胱癌患者首選治療方案為經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TURBT）并配合膀胱內卡介苗免疫治療，總體預后較好且10年內生存率較高，但約有一半的患者5年內會(huì )復發(fā)。

       尤其值得注意的是，對于卡介苗無(wú)反應的高危非肌層浸潤性膀胱癌患者進(jìn)展風(fēng)險較高，5年內進(jìn)展為肌肉浸潤性膀胱癌的風(fēng)險為20-40%，發(fā)展為不可治愈的轉移性疾病的風(fēng)險為50%。對該類(lèi)患者，一般推薦根治性膀胱切除術(shù)，盡管療效不錯，但仍有大量患者不適用或者不愿意采用（影響生活質(zhì)量、手術(shù)死亡率高和有基礎病高齡人士不具備手術(shù)條件）。

       所以，高危、卡介苗無(wú)反應的非肌層浸潤性膀胱癌患者治療手段非常有限，目前常用的是化療藥物或K藥（PD-1）膀胱內注輸。

       CG Oncology的溶瘤病毒產(chǎn)品CG0070最新的III期BOND-003試驗中期分析顯示：66例患者中，CG0070治療高危BCG無(wú)反應的非肌層浸潤性膀胱癌患者的完全緩解（CG）率達到驚人的75.7%（50/66）。另外，K藥的KEYNOTE-057二期臨床顯示：96例高危BCG無(wú)反應的非肌層浸潤性膀胱癌患者的完全緩解率達41%。

       而CG Oncology已披露CG0070的BOND II期試驗數據顯示：CG0070治療組Vs K藥治療組的3個(gè)月CR率為46.2%VS 40.6%，12個(gè)月CR率為29.2%VS 18.7%，CG0070療效顯著(zhù)優(yōu)于K藥。

       03

       PD-1+溶瘤病毒，潛力無(wú)限

       已有充分的臨床數據表明，溶瘤病毒聯(lián)合PD-1組合能夠顯著(zhù)的提升某些癌癥的抗腫瘤療效，實(shí)現1+1遠大于2的效果。

       眾所周知，黑色素瘤是一種惡性程度高、預后較差的癌種。尤其是晚期/難治性黑色素瘤患者（如肢端和黏膜黑色素瘤），治療選擇十分有限。即便是PD-1單藥，二線(xiàn)治療肢端和黏膜黑色素瘤的ORR分別為14-15.8%和0-13.3%。

       已有的一項臨床二期數據顯示：198名難治性黑色素瘤患者分別接受溶瘤病毒T-VEC+伊匹單抗（PD-1）、伊匹單抗單藥治療，聯(lián)用組較單藥組療效明顯提升（ORR：39%vs 18%）。

       除了安進(jìn)溶瘤病毒T-VEC這項二期臨床，CG Oncology的一項溶瘤病毒CG0070聯(lián)合K藥的二期臨床（CORE1）中期結果也刷新了市場(chǎng)對“溶瘤病毒+PD-1組合”潛力的認知。

       2022年4月28日CORE1試驗的中期分析數據顯示：22例可評估療效的對BCG無(wú)應答的非肌層浸潤性膀胱癌患者中，91%的患者接受聯(lián)合治療3個(gè)月時(shí)獲得CR（完全緩解），87%的患者維持CR超過(guò)6個(gè)月，80%的患者維持CR超過(guò)9個(gè)月，75%的患者維持CR超過(guò)12個(gè)月。相較前述的CG0070二期單藥臨床數據，CG0070聯(lián)合K藥的患者完全CR比例數倍提升。

       更重要的是，無(wú)論是“T-VEC+伊匹單抗”還是“CG0070+K藥”，聯(lián)合療法相比單藥的治療毒性均無(wú)明顯增加。而在PD-1與其他免疫檢查點(diǎn)抑制的大量臨床中，我們看到有一些聯(lián)合療法毒性明顯增加甚至出現了停藥的情況（如CTLA-4），有一些則是患者沒(méi)有明顯獲益（如TIGIT）。

       04

       機會(huì )：進(jìn)入三期的溶瘤病毒產(chǎn)品

       據數據顯示，全球目前有超310款在研溶瘤病毒藥物，除開(kāi)已經(jīng)上市的4款產(chǎn)品，大約90款處于臨床階段，不過(guò)處于臨床三期的僅有6款。

       國內在研溶瘤病毒產(chǎn)品的玩家并不少，全球最高臨床進(jìn)度處于三期的有四家，國內權益均為引進(jìn)，分別為樂(lè )普生物（CG Oncology）、恒翼生物（Genelux）、天達康生物（Advantagene）、阿諾醫藥（Oncolytics）；自研方面，則是以復諾健、濱會(huì )生物為首的新興玩家，處于臨床二期。

       CG Oncology的CG0070成藥性初步確立，最受益莫過(guò)于在早年以較低代價(jià)引入國內權益的樂(lè )普生物。目前，樂(lè )普生物不僅開(kāi)啟了CG0070單藥治療BCG無(wú)應答的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）的I期臨床，同時(shí)還開(kāi)啟了“CG0070聯(lián)用普特利單抗（自家的PD-1）”BCG無(wú)應答的非肌層浸潤性膀胱癌的I/II期臨床。

       恒翼生物、天達康生物目前均未上市（無(wú)映射），而引進(jìn)Oncolytics公司的溶瘤病毒產(chǎn)品Pelareorep國內權益的阿諾醫藥則去年在美股上市，目前已經(jīng)失去了流動(dòng)性，而Oncolytics公司投資者則是在等待Pelareorep轉移性乳腺癌的三期確證數據。

       在自主開(kāi)發(fā)溶瘤病毒的Biotech方面，濱會(huì )生物2023年下半年已啟動(dòng)A股的IPO輔導，其溶瘤病毒候選藥物BS001（OH2）注射液獲美國FDA授予快速通道資格和孤兒藥認定，并且公司將其BS001（OH2）推進(jìn)到了臨床III期，成為國內最受投資者看好的溶瘤病毒Biotech之一。

       結語(yǔ)：隨著(zhù)CG0070后續進(jìn)入商業(yè)化和安進(jìn)T-VEC更多適應癥的拓展，“百搭”的溶瘤病毒未來(lái)市場(chǎng)潛力不可估量，有機構預測2025年和2030年溶瘤病毒治療藥物市場(chǎng)總額將分別達到67.9億美元和247.9億美元，面對當前市場(chǎng)的空白，正是巨大的機會(huì )。