GLP-1領(lǐng)域的無(wú) 敵之姿，也讓禮來(lái)和諾和諾德登上了全球前二大市值藥企，兩者市值分別為7189.2億美元、5493.95億美元。
更可怕的地方在于，“禮諾”正在不斷的迭代和豐富自己的GLP-1布局，舉措不僅包括廣開(kāi)新適應癥、開(kāi)發(fā)雙&三靶點(diǎn)更強效果的分子、開(kāi)發(fā)不同劑型的GLP-1藥物及BD組合療法伙伴。
在投資者對于GLP-1資產(chǎn)市值上限和空間躊躇之時(shí)，新的減重伴生投資機會(huì )又在哪里？
近期以來(lái)，禮來(lái)通過(guò)以19.25億美元收購Versanis、投資BioAge Labs并計劃聯(lián)用其核心產(chǎn)品開(kāi)展二期臨床這兩個(gè)動(dòng)作，揭示了“全球藥企一哥”全新的代謝領(lǐng)域下注方向：降脂增肌。
01
循環(huán)減重危害引發(fā)的全新需求
眾所周知，GLP-1減重藥最大的軟肋是“停藥反彈”和“需長(cháng)期服藥”，對于利用GLP-1藥物“循環(huán)減重”或者“間歇性用藥”的患者人群十分不友好。
對于GLP-1藥物停藥反彈想再次減重的患者來(lái)說(shuō)，減重時(shí)除了失去脂肪還失去了肌肉，而體重反彈時(shí)他們恢復的只是脂肪；長(cháng)此以往，“循環(huán)減肥”將漸進(jìn)的改變這類(lèi)人群的身體構成，身體的脂肪含量會(huì )越來(lái)越高，肌肉將越來(lái)越少。
正因GLP-1類(lèi)藥物存在這類(lèi)局限性，如何更高質(zhì)量的減肥成了時(shí)下的熱門(mén)研發(fā)領(lǐng)域。
那么，肌肉流失的危害有多大？
肌肉組織不僅支撐人類(lèi)個(gè)體的日常運動(dòng)，還起到幫助人體吸收營(yíng)養物質(zhì)并代謝掉體內的廢物等功能。
肌肉流失除了帶來(lái)日?；顒?dòng)及體運動(dòng)能力的下降，還會(huì )來(lái)帶代謝改變、骨質(zhì)疏松風(fēng)險增加和免疫功能下降等危害。
上述危害可能代表增加各類(lèi)疾病的患病的風(fēng)險，僅以肌肉的承重能力對應潛在疾病而言，當肌肉流失嚴重時(shí)，可能會(huì )發(fā)生如子宮脫垂、直腸脫垂等疾病，若流失的是心臟肌肉，還可能出現心肺功能減弱、心肺衰竭等危急情況。
02
百花齊放趨勢的增肌減脂靶點(diǎn)
降脂增肌作為新一代減肥藥物或伴侶的研發(fā)方向，全球在研的靶點(diǎn)并不在少數，包括肌肉生長(cháng)抑制素、雄激素受體調節劑、代謝調控加速器等，本文重點(diǎn)聚焦禮來(lái)系已經(jīng)重點(diǎn)下注肌肉生長(cháng)抑制素和艾帕素領(lǐng)域（ActRII受體和apelin受體靶點(diǎn)）。
肌肉生長(cháng)抑制素（MSTN）是一種限制骨骼肌然蛋白質(zhì)（ActRII是MSTN主要受體），部分研究表明：其較高活性能夠抑制骨骼肌的增長(cháng)（研究表明敲除MSTN基因的小鼠肌肉質(zhì)量增加25-30%），過(guò)去一直是神經(jīng)肌肉疾病中治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的重要研究方向。
圖片來(lái)源：太平洋證券
近年來(lái)，MSTN抑制劑的研發(fā)正好與目前減重藥物的缺陷形成“互補”的曙光。一方面，MSTN抑制劑可能影響代謝過(guò)程，有助于調節能量平衡和代謝；另一方面，MSTN抑制劑對增加肌肉質(zhì)量可能有幫助，可增加能量消耗進(jìn)而有助于減少人體脂肪，達到此消彼長(cháng)的目的。
艾帕素（Apelin）是一種因運動(dòng)而釋放分泌的多肽，它通過(guò)與骨骼肌、心臟、和中樞神經(jīng)系統的相互作用調節新陳代謝，調節新陳代謝并促進(jìn)肌肉再生。
BioAge的研究顯示，人的一生中，總體Apelin水平會(huì )逐漸下降，而Apelin水平較高的人具有更強的身體功能和更長(cháng)的壽命。
從全球相關(guān)靶點(diǎn)研發(fā)進(jìn)度看，MSTN抑制劑有較多臨床在研產(chǎn)品，但核心適應癥以肌肉萎縮相關(guān)適應癥為主；而Apelin受體激動(dòng)劑全球進(jìn)入臨床階段的分子較少，BioAge的Azelapra進(jìn)度領(lǐng)先。
靶向肌肉生長(cháng)抑制素療法不完全統計
圖片來(lái)源：吉滿(mǎn)生物
禮來(lái)收購的Versanis靶向ActRII受體抑制劑Bimagrumab已經(jīng)收獲了非常積極的數據。
據Versanis早前公布的48周二期臨床針對2型糖尿病的超重或肥胖患者數據顯示，相比安慰劑，盡管Bimagrumab治療組的體重雖只下降了6.5%，造成患者約22%脂肪含量的丟失，并且增加4.5%的無(wú)脂體重。更重要的是，相比一般的GLP-1藥物，Bimagrumab治療組患者停止治療12周內并未觀(guān)察到體重的增加。
而另一邊禮來(lái)投資的BioAge，在一項227名65歲及以上的老年人的早期臨床試驗表明：Apelin受體激動(dòng)劑Azelaprag可預防老年人的肌肉萎縮。
從Bimagrumab到Azelaprag兩款產(chǎn)品布局，我們可以看到禮來(lái)迭代、攬全的多點(diǎn)出擊思維，但前者為單抗，后者為小分子，也考慮到了未來(lái)患者的依從性需求。
03
國產(chǎn)分子的機會(huì )
相對于火熱的減重，降脂增肌這樣新興而差異化的領(lǐng)域在國內顯得更加的“先進(jìn)而有價(jià)值”。
目前從全球來(lái)看，ActRII和apelin兩個(gè)靶點(diǎn)的競爭格局十分良好，盡管前者在研相關(guān)藥物較多，但適應癥以血液病、肺動(dòng)脈高壓、癌癥為主，表現形式以ActRIIA/B融合蛋白為主；真正進(jìn)入臨床研究的、有計劃以肥胖為適應癥的ActRII抗體，僅有Versanis/禮來(lái)的Bimagrumab和來(lái)凱醫藥的LAE102；后者而言，前面提到BioAge的Azelapra可能是唯一一個(gè)進(jìn)入臨床的apelin激動(dòng)劑。
圖片來(lái)源：太平洋證券
對于國內Biotech來(lái)凱醫藥而言（不止于某家公司，而是針對ActRII靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)后來(lái)者），LAE102是存在較大突圍機會(huì )的，原因有幾個(gè)：
1）禮來(lái)收購的Bimagrumab原研為諾華公司，原本針對一種罕見(jiàn)的肌肉萎縮疾?。ㄉl(fā)性包涵體肌炎）治療的中后期臨床失敗，轉而進(jìn)行減重適應癥的研究（后Versanis從諾華手中收購）。也就是說(shuō)，原本該藥物并非以減重適應癥為前期研發(fā)導向，后來(lái)me better分子有很大優(yōu)化空間；
2）Bimagrumab在安全性上也有優(yōu)化空間，諾華2021年在JAMA發(fā)表的Bimagrumab臨床數據顯示：其核心不良事件是輕度腹瀉(41%vs 11%)和肌肉痙攣(41%vs 3%)，尤其是首次給藥后腹瀉頻率最高，后逐漸減少。
3）另外針來(lái)凱醫藥的LAE102，其創(chuàng )始人呂博為Bimagrumab的共同發(fā)明者，可能對該靶點(diǎn)有更深的理解，或者對改良該靶點(diǎn)的管線(xiàn)有更強的優(yōu)勢。
除了來(lái)凱醫藥之外，翰森藥業(yè)也留意到了激活素（ActRII）受體靶點(diǎn)帶來(lái)的廣譜疾病治療的機會(huì )。
2021年12月翰森藥業(yè)以2000萬(wàn)美金加高達1.705億美元里程碑從Keros引入KER-050，該產(chǎn)品是一種“工程化的配體捕獲體”，由經(jīng)修飾的TGF-β受體（即激活素受體IIA型）配體結合區域與人源抗體的Fc區域融合而成，用于治療骨髓增生異常綜合征（MDS）和骨髓纖維化患者血細胞減少等領(lǐng)域患者。
對于國內的創(chuàng )新藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，減重藥“伴侶”管線(xiàn)是能夠獲得MNC補全代謝領(lǐng)域布局的熱門(mén)方向，也是全新的方向，存在巨大的機會(huì )。
結語(yǔ)：華創(chuàng )醫藥從基于肌肉萎縮的抗衰治療需求、消費者對于塑型的醫美需求等分析指出，增肌本身便是有望和減肥相媲美的巨大藍海市場(chǎng)；而從現已發(fā)現的ActRII、apelin等靶點(diǎn)潛力來(lái)看，隨著(zhù)癌癥、肌肉萎縮疾病、肺動(dòng)脈高壓和代謝等適應癥治療潛力的逐步兌現，上述的展望并非是一句空話(huà)。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
