無(wú)論是big parma還是biotech，砸錢(qián)做研發(fā)是每家藥企都必須會(huì )做的事，但其中的先后次序、輕重緩急，是一門(mén)學(xué)問(wèn)。

       在創(chuàng )新藥領(lǐng)域，前期數據亮眼，后期翻車(chē)的故事屢見(jiàn)不鮮；而如何通過(guò)一系列運作，將一手爛牌打好的故事，也不少見(jiàn)。

       艾爾建眼科藥物ALPHAGAN研發(fā)迭代的故事，可能是關(guān)于后者最 好的詮釋之一。

       眾所周知，創(chuàng )新藥的競爭，本質(zhì)是專(zhuān)利競爭。專(zhuān)利保護了相應的分子結構（化學(xué)藥）或是氨基酸序列結構（生物藥），使得其他藥企在專(zhuān)利保護期內不能仿制，從而獲得高額回報。

       而ALPHAGAN上市之初，溴莫尼定的核心化合物專(zhuān)利已經(jīng)到期，僅有5年的新化合物實(shí)體獨占期。一款如此“短命”的產(chǎn)品，顯然與艾爾建10年的投入，不成正比。

       但是，醫學(xué)的未來(lái)是沒(méi)有劇本的。

       一個(gè)被放棄的分子，在艾爾建手里起死回生；一款“短命”的產(chǎn)品，也有可能繼續逆襲。

       產(chǎn)品上市之后，艾爾建又通過(guò)10余年的持續研發(fā)、四次產(chǎn)品迭代以及一系列的專(zhuān)利布局，將ALPHAGAN發(fā)展成其眼科藥物當家花旦：

       在上市20年后，依舊能為艾爾建貢獻5億美元的銷(xiāo)售額，2016年至今累計創(chuàng )收就已超百億人民幣。

       / 01 /

       一個(gè)被放棄的分子

       ALPHAGAN的故事，要從上世紀60年代說(shuō)起。Warner-Lambert（后被輝瑞收購）開(kāi)發(fā)了一種新的腎上腺素α2-受體激動(dòng)劑，溴莫尼定，并對它在治療高血壓類(lèi)疾病方面的效果寄以厚望。

       腎上腺素受體分為α受體和β受體，α受體又分為α1受體和α2受體。其中，α2受體廣泛存在于神經(jīng)突觸前膜，興奮時(shí)可反饋性減少去甲腎上腺素的釋放，起到與腎上腺素受體抑制劑相同的作用。但在后續10多年的實(shí)驗研究中，溴莫尼定的表現總是令人失望。

       屢屢受挫的Warner-Lambert，在1985年前后決定放棄這個(gè)項目，以發(fā)表文章、公布實(shí)驗結果的方式，為溴莫尼定畫(huà)上一個(gè)句號。

       在這一文章中，被公開(kāi)的還包括溴莫尼定可用于治療眼部疾病的潛在可能。

       靠滴眼液起家的艾爾建，當時(shí)正在尋找能用于治療青光眼的新化合物。眼內壓升高是青光眼的主要癥狀，艾爾建的科學(xué)家看到Warner-Lambert發(fā)表的文章后，非常興奮，認為溴莫尼定也許能夠作為降低眼內壓的滴眼藥來(lái)局部使用。

       一直以來(lái)，對于青光眼的治療主要是以降眼壓為主，使視神經(jīng)免受進(jìn)一步損害。眼內的一些受體和酶是青光眼藥物的作用對象，如腎上腺素受體、膽堿受體等。

       其中，腎上腺素受體在眼內分布廣泛，存在于角膜、虹膜、淚腺等組織中。溴莫尼定作為選擇性α2受體激動(dòng)藥，通過(guò)興奮突觸前α2受體，負反饋引起腎上腺素釋放減少，能夠抑制房水的生成和增加葡萄膜、鞏膜外流，進(jìn)而達到降眼壓效果。

       盡管當時(shí)溴莫尼定的化合物專(zhuān)利保護期已經(jīng)過(guò)半，但可能是出于對該化合物成藥性的信心，艾爾建首先做的事情就是從Warner-Lambert手中購得專(zhuān)利獨占許可權。

       但是，盡管有Warner-Lambert先前的研究基礎，艾爾建仍然用了近10年的時(shí)間，才開(kāi)發(fā)出一種眼用制劑ALPHAGAN，其中包含0.2%的酒石酸溴莫尼定作為活性成分。1996年9月，FDA批準ALPHAGAN作為滴眼液用于治療青光眼。

       就這樣，一個(gè)被放棄的分子，在艾爾建手里起死回生。但艾爾建卻高興不起來(lái)，因為溴莫尼定的化合物專(zhuān)利早在3年前，也就是1993年就已經(jīng)過(guò)期。

       也就是說(shuō)，ALPHAGAN上市之初，是一個(gè)沒(méi)有專(zhuān)利保護的新藥，其新手保護期只有新化合物實(shí)體（NCE）的5年獨占期。在A(yíng)LPHAGAN獲批的5年內，FDA不能接受他人針對同個(gè)藥物活性成分（即酒石酸溴莫尼定）的報批申請。

       但5年的市場(chǎng)獨占期，對于艾爾建投入的時(shí)間與財力來(lái)說(shuō)，顯得過(guò)于微不足道。在這一背景下，艾爾建開(kāi)啟了一場(chǎng)關(guān)于產(chǎn)品迭代的自救及專(zhuān)利大作戰。

       / 02 /

       一場(chǎng)教科書(shū)式的自救

       任何一款新藥都不可能是完 美的，都是不斷尋找療效與安全性的平衡。

       面對ALPHAGAN的困境，艾爾建決定繼續投入研究，在仿制藥進(jìn)入之前，對ALPHAGAN進(jìn)行迭代升級，與此同時(shí)，尋求有效的專(zhuān)利保護。

       由此，一場(chǎng)長(cháng)達10年的產(chǎn)品迭代研究開(kāi)始了。

       在第一代ALPHAGAN中，一個(gè)不可忽視的問(wèn)題在于，部分患者會(huì )對藥物產(chǎn)生過(guò)敏反應。于是，艾爾建的第二代ALPHAGAN針對的便是這一痛點(diǎn)。

       2001年，改進(jìn)后的第二代產(chǎn)品ALPHAGAN-P（0.15%）獲得FDA批準上市。

       表面看，其與第一代產(chǎn)品相比，只是將活性成分酒石酸溴莫尼定的濃度，從0.2%降低至0.15%，但實(shí)際上，并非如此簡(jiǎn)單。

       二代產(chǎn)品使用羧甲基纖維素作為增溶劑來(lái)替代環(huán)糊精，并使用了一種新型防腐劑，穩定性二氧化氯。相比第一代產(chǎn)品，配方的改變，使得兩代產(chǎn)品治療效果相當，但ALPHAGAN-P（0.15%）卻顯著(zhù)減輕了過(guò)敏的副作用。也正因此，ALPHAGAN-P（0.15%）一經(jīng)上市并大賣(mài)，在上市后的2年時(shí)間里幾乎占領(lǐng)了全部市場(chǎng)。

       更重要的是，艾爾建圍繞ALPHAGAN-P（0.15%）進(jìn)行了一系列的專(zhuān)利布局?；诤罄m的研究，艾爾建還遞交了兩個(gè)針對新用途的專(zhuān)利申請，分別涉及用溴莫尼定來(lái)保護視神經(jīng)，以及用溴莫尼定來(lái)保護神經(jīng)系統的用途和方法。

       而由于沒(méi)有核心專(zhuān)利的保護，仿制藥企早早便盯上了ALPHAGAN。2001年，有兩家仿制藥企，在A(yíng)LPHAGAN獨占期到期前一年就提交了ANDA申請，希望仿制ALPHAGAN。

       兩年后，艾爾建在專(zhuān)利訴訟中敗了下來(lái)，第一代ALPHAGAN的仿制藥獲批上市，但銷(xiāo)售慘淡，因為艾爾建推出了更成功的二代產(chǎn)品。

       盡管二代產(chǎn)品商業(yè)化大獲成功，2005年銷(xiāo)售額已超3.5億美元，也有了系列專(zhuān)利保護，但艾爾建并沒(méi)有停下ALPHAGAN的迭代研究。艾爾建將酒石酸溴莫尼定的濃度進(jìn)一步降低至0.1%，并于2005年獲批上市。

       圍繞第三代產(chǎn)品ALPHAGAN-P（0.1%），艾爾建同樣進(jìn)行了一系列新專(zhuān)利申請。比如新專(zhuān)利之一，保護的是一種降低眼內壓的水溶性眼用組合物，即三代產(chǎn)品ALPHAGAN-P如何在實(shí)現活性成分含量降至0.1%，療效維持不變的同時(shí)，副作用大大降低。

       繼二代、三代產(chǎn)品的迭代升級，艾爾建還開(kāi)發(fā)了包含溴莫尼定和噻嗎洛爾兩種活性成分的組合產(chǎn)品，這也可以看作是艾爾建圍繞ALPHAGAN開(kāi)發(fā)的第四代產(chǎn)品COMBIGAN（0.2%/0.5%），2007年獲得FDA批準上市。

       這一次，艾爾建同樣布局了多件專(zhuān)利，包括組合物本身及用藥劑量等。

       新產(chǎn)品的推出和商業(yè)成功，不可避免地帶來(lái)了新的挑戰。但艾爾建通過(guò)其專(zhuān)利布局，扛住了山德士等仿制藥企的一次次進(jìn)攻。ALPHAGAN/COMBIGAN也由此成為艾爾建的眼科當家花旦。

       / 03 /

       來(lái)自艾爾建的啟示

       回看ALPHAGAN的發(fā)展歷程，科學(xué)家的工作尤為重要，首先要想到把一個(gè)失敗的抗高血壓藥物拿來(lái)治療青光眼，之后再開(kāi)發(fā)出意料不到的劑量和各個(gè)組合物。

       與此同時(shí)，藥企如何通過(guò)專(zhuān)利保護，最大化自己的藥物價(jià)值也頗為重要。

       1996年至2007年，11年間，ALPHAGAN/COMBIGAN逐漸發(fā)展壯大成為一個(gè)包括多款熱銷(xiāo)藥品的眼科藥物組合，且擁有20多件專(zhuān)利。

       也正因此，雖然錯失核心化合物專(zhuān)利的保護，但艾爾建從組合物、配方、用藥劑量等多個(gè)角度，對溴莫尼定系列產(chǎn)品設置了層層外圍專(zhuān)利保護，經(jīng)受住了一次次專(zhuān)利挑戰和訴訟的考驗。

       在上市20年后，依舊能為艾爾建貢獻5億美元的銷(xiāo)售額。根據財報，2016年至今銷(xiāo)售額接近40億美元，一直是艾爾建的第二大眼科藥品。

       在這個(gè)過(guò)程中，甚至不能放過(guò)任何對自己有利的條款，哪怕看上去作用并不大。比如，在第一代ALPHAGAN產(chǎn)品最初獲批上市時(shí)，艾爾建還在NCE獨占期基礎之上，獲得了兒科用藥（PED）獨占期，現有獨占權期延長(cháng)6個(gè)月。由此，將ALPHAGAN的NCE獨占期延長(cháng)至5.5年。

       看似僅僅半年的時(shí)間，也為艾爾建二代產(chǎn)品的推出贏(yíng)得了寶貴的時(shí)間。這也提醒藥企，鉆研創(chuàng )新研發(fā)的同時(shí)，還要充分利用多項專(zhuān)利權以及專(zhuān)利權與非專(zhuān)利獨占期的多重保護。

       實(shí)際上，艾爾建與ALPHAGAN的故事，更是體現了創(chuàng )新的重要性。而這種創(chuàng )新，不單單是從0到1的突破性創(chuàng )新，還要持續自我迭代，永遠領(lǐng)先對手一步。

       福泰制藥貴為千億美金的Biopharma背后，本質(zhì)也是其在歷經(jīng)失敗之后，抓住囊性纖維化機會(huì )，瘋狂迭代產(chǎn)品，革自己的命。

       作為囊性纖維化治療領(lǐng)域的拓荒者，福泰制藥同時(shí)也是顛覆者。首 個(gè)治療藥物Kalydeco的成功后，其并沒(méi)有止步于此，而是不斷進(jìn)行迭代，以保證更多更具競爭力的產(chǎn)品不斷脫穎而出，療效提升的同時(shí)，患者覆蓋范圍也不斷擴大。

       無(wú)論是福泰制藥這一千億Biopharma的養成秘訣，還是艾爾建與ALPHAGAN的逆襲故事，都可以概括為一句話(huà)，在被別人顛覆前，先顛覆自己。

       這也體現了創(chuàng )新藥研發(fā)的艱辛，即使經(jīng)歷九死一生成功上市，也不能一勞永逸地坐享收益，而是必須不斷突破和持續創(chuàng )新。

       當然，ALPHAGAN的故事，也充分展現了創(chuàng )新的學(xué)問(wèn)之精深。即使最初上市的產(chǎn)品沒(méi)有任何專(zhuān)利保護，但后續進(jìn)行積極的產(chǎn)品生命周期管理，加快產(chǎn)品迭代的步伐，輔以一系列新專(zhuān)利布局，也有可能將原本“短命”的產(chǎn)品變成稱(chēng)霸多年的銷(xiāo)售明星。