安進(jìn)的Prolia/Xgeva（denosumab，地舒單抗）是一類(lèi)與RANKL（核因子κB受體活化因子配體）蛋白結合的人單克隆抗體，其通過(guò)與RANKL蛋白結合發(fā)揮作用，以防止破骨細胞分解骨骼，旨在增加骨量和強度，用于治療骨質(zhì)疏松癥、骨癌。
3月5日，FDA批準Jubbonti注射劑作為美國許可的Prolia的可互換生物仿制藥，批準Wyost注射劑作為美國許可的Xgeva的可互換生物仿制藥。兩種生物仿制藥與各自的參考藥物具有相同的劑型、給藥方案、給藥途徑和適應癥。該產(chǎn)品也是FDA批準的第一款地舒單抗生物類(lèi)似藥。
并不是所有的生物類(lèi)似藥都是可互換的，FDA指出，被批準為可互換生物類(lèi)似藥產(chǎn)品意味著(zhù)產(chǎn)品達到了可互換的標準。
這些標準包括：
可互換的生物類(lèi)似產(chǎn)品與參照產(chǎn)品生物相似；
可互換的生物類(lèi)似產(chǎn)品可預期在任何給定患者中產(chǎn)生與參照產(chǎn)品相同的臨床結局；
在可互換生物類(lèi)似產(chǎn)品和參照產(chǎn)品之間交替或轉換的安全性風(fēng)險或降低有效性的風(fēng)險，不大于在沒(méi)有這種交替或轉換的情況下使用參照產(chǎn)品的風(fēng)險。
本文將對地舒單抗生物仿制藥基本情況及研究進(jìn)展進(jìn)行總結。
01
藥物基本信息
1
Jubbonti（與Prolia相同）
處方劑量：1mlJubbonti含有地舒單抗60mg(60mg/mL溶液)、冰醋酸(1.021mg)、聚山梨酸酯20(0.1mg)、氫氧化鈉(0.499mg)、山梨醇(47mg)，和注射用水，pH為5.2。
適應癥>>
絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的骨折高危女性人群；
骨質(zhì)疏松的骨折高危男性人群增加骨量；
糖皮質(zhì)激素誘導的骨質(zhì)疏松的骨折高危人群；
接受去勢治療的骨折高風(fēng)險的非轉移性前列腺癌男性患者增加骨量；
接受芳香酶抑制劑輔助治療的骨折高風(fēng)險的乳腺癌女性患者增加骨量。
2
Wyost（與Xgeva相同）
處方劑量：1.7mlWyost含有地舒單抗120mg，冰醋酸(1.85mg)，聚山梨酸酯20(0.17mg)，氫氧化鈉(0.91mg)，山梨醇(78.9mg)和注射用水，pH為5.2。
適應癥>>
多發(fā)性骨髓瘤和實(shí)體瘤骨轉移患者骨骼相關(guān)事件的預防；
不能切除或手術(shù)可能導致嚴重并發(fā)癥的成人和骨骼成熟的青少年的骨巨細胞瘤；
雙膦酸鹽療法難治的惡性腫瘤引起的高鈣血癥。
3
臨床效果
來(lái)自III期ROSALIA試驗(NCT03974100)的數據支持了FDA的批準。該研究對527名患有骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后婦女進(jìn)行了地舒單抗生物類(lèi)似藥與參考藥物(Prolia)的比較。研究受試者被隨機分配接受生物類(lèi)似藥或參考藥物，治療時(shí)間長(cháng)達78周。目的是在腰椎骨礦物質(zhì)密度的變化，以及藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)方面證明兩者的相似性。研究結果顯示，地舒單抗生物類(lèi)似藥與參考藥物相當。
此外，FDA審查了全面的臨床數據包，I/III期綜合研究結果證實(shí)，該生物仿制藥在藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、療效、安全性和免疫原性方面，與參考藥物在各自適應癥方面相匹配，并證明了相似性，這是用于所有適應癥互換的基礎。
4
不良反應
在臨床試驗中觀(guān)察到的Jubbonti&Wyost的副作用和不良事件與Prolia&Xgeva一致。與Prolia一樣，Jubbonti最常見(jiàn)的副作用是低血鈣、肌肉疼痛、普通感冒癥狀和關(guān)節炎。與Xgeva一樣，Wyost最常見(jiàn)的副作用是疲勞、低血磷、腹瀉、惡心、紅細胞數量降低、血小板數量降低、血鈣水平降低、背部疼痛、下肢或手部腫脹、上呼吸道感染、皮疹和頭痛。
2024年1月19日，FDA發(fā)布了一份藥物安全通訊更新報告，Prolia增加了一個(gè)黑框警告，警告晚期慢性腎病患者發(fā)生嚴重低鈣血癥的風(fēng)險增加。與Prolia一樣，Jubbonti在處方信息中也有一個(gè)黑框警告。
5
市場(chǎng)情況
原研安進(jìn)開(kāi)發(fā)的地舒單抗于2010年5月首次在歐盟獲批上市。根據安進(jìn)財報，2023年Xgeva和Prolia共收入61.6億美元。不過(guò)，由于山德士正在就地舒單抗生物類(lèi)似藥進(jìn)行專(zhuān)利訴訟，Wyost和Jubbonti目前還不能上市，山德士也未透露預期的上市時(shí)間以及其他上市細節。
02
國外研發(fā)申報情況
印度RelianceLifeSciences公司研發(fā)的R-TPR-045/DenosuRel于2022年2月1日獲得印度藥監局(CDSCO)批準，用于治療骨轉移和絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松。
SamsungBioepis公司的SB-16、Celltrion公司的CT-P41、以色列梯瓦制藥工業(yè)有限公司的TVB-009、IntasBiopharmaceuticals公司的M05BX04、匈牙利吉瑞大藥廠(chǎng)的RGB-14-P目前正處于Ⅲ期臨床試驗階段，開(kāi)發(fā)用于治療絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松。
而Cephalon公司研發(fā)的CEP-37251因多種原因已經(jīng)于2010年11月中止了Ⅰ期臨床研究。
03
國內上市及在研情況
2019年5月21日，安加維（英文名Xgeva）獲得國家藥品監督管理局批準用于治療不可手術(shù)切除或者手術(shù)切除可能導致嚴重功能障礙的骨巨細胞瘤。2020年11月20日，安加維在中國用于預防實(shí)體瘤骨轉移及多發(fā)性骨髓瘤引起的骨相關(guān)事件（SRE）的新適應癥上市申請，獲得國家藥品監督管理局的批準。
普羅力（英文名Prolia）于2020年6月獲得NMPA批準，用于骨折高風(fēng)險的絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥治療。2023年2月，普羅力獲得NMPA批準，用于治療骨折高風(fēng)險的男性骨質(zhì)疏松癥。
地舒單抗在臨床應用中的反饋較好，據沙利文預計，2030年地舒單抗在中國骨質(zhì)疏松的市場(chǎng)規模將達78億元。龐大的市場(chǎng)引來(lái)諸多藥企爭相入局，目前，國內已有三家企業(yè)生物類(lèi)似藥上市，多家企業(yè)也在積極布局。以下表中列舉了一些地舒單抗的研究進(jìn)展。
表1.部分國內企業(yè)地舒單抗研發(fā)進(jìn)展詳情
總結
隨著(zhù)阿達木單抗、利妥昔單抗、地舒單抗等各類(lèi)生物類(lèi)似藥在國內獲批上市，我國生物類(lèi)似藥研發(fā)已進(jìn)入高速增長(cháng)階段。據沙利文預計，我國生物類(lèi)似藥市場(chǎng)到2030年將達到589億元。
地舒單抗生物類(lèi)似藥的開(kāi)發(fā)，對于提高國內患者用藥可及性、降低用藥成本具有重要作用。然而，隨著(zhù)入局企業(yè)的增多，能在成本控制、產(chǎn)能提升上脫穎而出的企業(yè)才能擁有更強大的競爭力。
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