2024年3月26日，Aptamer Sciences Inc. (KOSDAQ, 291650)宣布已于2024年3月12日向韓國食品藥品安全部提交了AST-201的1期臨床試驗新藥(IND)申請。
AST-201是該公司管線(xiàn)中的先鋒候選藥物，是一種ApDC™(Aptamer-Drug Conjugate)，旨在靶向特定癌細胞（尤其是肝癌）中高表達水平的GPC3蛋白。它由吉西他濱載體和選擇性結合GPC3蛋白的適配體組成。吉西他濱是一種成熟的全身性抗癌劑，被廣泛用于治療各種癌癥，包括卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌和胰腺癌。選擇吉西他濱作為載體是經(jīng)過(guò)深思熟慮的，因為吉西他濱毒性適中，特別適合肝臟靶向，因為肝臟是藥物毒性的易感器官。此外，吉西他濱作為一種DNA類(lèi)似物，有利于在適配體DNA序列中合成。AST-201在動(dòng)物模型中的療效優(yōu)于索拉非尼，而且在與抗PD-1療法聯(lián)合使用時(shí)具有協(xié)同作用，這些都證明了該公司對肝癌的戰略關(guān)注滿(mǎn)足了大量未得到滿(mǎn)足的醫療需求。
肝癌是一項重大的健康挑戰，尤其是在東亞地區，存活率極低。雖然阿替利珠單抗和貝伐單抗等聯(lián)合療法已成為晚期肝癌的標準療法，但最近發(fā)表在《Nature Medicine》上的研究結果表明，這些療法對某些GPC3表達水平較高的肝癌患者的療效有限，凸顯了大量尚未滿(mǎn)足的醫療需求。在這種情況下，AST-201通過(guò)特異性靶向GPC3，提供了一種很有前景的治療方法。
計劃中的1期試驗旨在評估AST-201在GPC3陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤患者中的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)特征和初步療效。值得一提的是，韓國著(zhù)名腫瘤內科醫生、CHA Bundang Medical Center的Hong Jae Chon博士將擔任協(xié)調研究員。該試驗將在四家醫院進(jìn)行，包括CHA Bundang Medical Center、Samsung Medical Center（三星醫療中心）、Severance Hospital和韓國國立癌癥中心(National Cancer Center)。
Chon博士表示：“GPC3在肝癌治療開(kāi)發(fā)方面引起了生物制藥公司的極大關(guān)注。”他樂(lè )觀(guān)地表示：“AST-201可能會(huì )成為肝癌患者的一種新的治療選擇。”
Aptamer Sciences Inc.希望通過(guò)這項試驗展示AST-201的臨床療效及其ApDC™平臺的技術(shù)價(jià)值。此外，公司預計這一里程碑將推動(dòng)其研發(fā)工作，增強后續血液腫瘤管線(xiàn)產(chǎn)品的競爭力，包括靶向CD25的AST-202、ApRC (Aptamer Radioligand Conjugate)、ApIS (Aptamer Immune Stimulator Conjugate)等。
Aptamer Sciences Inc.首席執行官Dong-il Han博士強調說(shuō)：“自去年美國食品及藥物管理局批準第二種適配體藥物Izervay以來(lái)，適配體技術(shù)在醫藥市場(chǎng)上熱度很高。”他還說(shuō)：“AST-201臨床試驗將展示ApDC™平臺的技術(shù)能力，并加快與多個(gè)合作伙伴正在進(jìn)行的技術(shù)轉讓討論。這一里程碑凸顯了Aptamer Sciences Inc.致力推進(jìn)創(chuàng )新療法和解決腫瘤領(lǐng)域尚未滿(mǎn)足的關(guān)鍵需求的決心。”
AST-201 structure & mechanism of action
圖1. AST-201結構（在GPC3適配體的序列中，吉西他濱載體作為序列的一部分被連接在一起。）
圖2. AST-201的作用機制
AST-201靶向并結合位于癌細胞表面的GPC3蛋白。
藥物通過(guò)內吞作用內化到癌細胞中。
經(jīng)溶酶體降解后，吉西他濱的活性成分--單磷酸吉西他濱（dFdCMP）在細胞內釋放，導致腫瘤細胞的程序性細胞死亡（凋亡）。
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