成立僅7個(gè)月，順利IPO；資本寒冬，IPO超募3億美元；上市僅9個(gè)月，股價(jià)漲幅311%，市值達到40億美元。

       你很難想象，這些戰績(jì)，都是一家核心管線(xiàn)均處于臨床前biotech，Apogee創(chuàng )造的。

       當然，一切并非毫無(wú)跡象可循。

       癌癥之外，市場(chǎng)對于自免熱度極高。近兩年，大額并購案不斷，度普利尤單抗的持續進(jìn)擊，更是刺激著(zhù)市場(chǎng)的神經(jīng)。而Apogee要做的，則是挑戰甚至超越度普利尤單抗。

       作為一家開(kāi)發(fā)炎癥和免疫學(xué)（I&I）適應癥差異化療法的biotech，Apogee核心管線(xiàn)有二，APG777和APG808。前者是一款延長(cháng)半衰期的長(cháng)效IL-13抗體，用于治療特應性皮炎（AD），后者則是一款延長(cháng)半衰期的暢銷(xiāo)IL-4Ra抗體，用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)。

       由于A(yíng)PG808尚未進(jìn)入臨床，因此，市場(chǎng)當前的熱情核心是源于A(yíng)PG777的潛力。在臨床前研究中，APG777表現出與另一種IL-13藥物（禮來(lái)的Lebrikizumab）“相當或優(yōu)于”IL-13抑制作用，且半衰期明顯更長(cháng)，預計給藥間隔可能是每?jì)蓚€(gè)月或每三個(gè)月。而度普利尤單抗需要每?jì)芍芙o藥一次。

       而最新的1期研究的結果，超過(guò)了APG777的預期，其將加速二期臨床，并探索3個(gè)月到6個(gè)月注射一次的治療方案。

       APG777展露出優(yōu)于當前同靶點(diǎn)藥物甚至是IL-4Rα單抗的潛力，Apogee甚至稱(chēng)其能夠成為未來(lái)500億美元AD市場(chǎng)的領(lǐng)導者。

       基于此，盡管仍處于臨床早期，但市場(chǎng)已將預期打滿(mǎn)。那么，Apogee能撐起市場(chǎng)的期待嗎？

       01

       2年40億美元

       Apogee成立于2022年，是Paragon Therapeutics拆分出的第一家公司。

       2022年12月7日，Apogee宣布完成1.69億美元B輪融資。根據Apogee官網(wǎng)公布的信息，目前公司擁有四條具有數十億美元潛力的管線(xiàn)，適應癥集中于A(yíng)D、COPD、哮喘等相關(guān)I&I領(lǐng)域。其中，APG777和APG808為核心管線(xiàn)。

       半年后，Apogee成功在美國完成IPO上市。盡管市場(chǎng)寒冬依舊，但Apogee依舊完成了超募，募資3億美元，僅次于去年5月上市的Acelyrin（IPO募資額達5.4億美元）。

       上市首日，公司股價(jià)首日暴漲24.88%。無(wú)論是IPO發(fā)行規模，還是首日漲幅，均顯示出市場(chǎng)對Apogee的超高熱情，然而，Apogee僅僅成立7個(gè)月時(shí)間，核心管線(xiàn)尚未正式進(jìn)入臨床階段。

       如果算上IPO募資，意味著(zhù)Apogee在成立半年多的時(shí)間，便累計獲得了3.69億美元的融資。這還是在市場(chǎng)下行、資本寒冬之中完成的。這樣的成績(jì)，對于絕大多數苦于寒冬融資無(wú)門(mén)的biotech，絕 對是不敢想象的事情。

       那么，為什么Apogee獲得資本市場(chǎng)的追捧？這背后是市場(chǎng)對于自免潛在重磅藥物的追捧。

       2022年12月，輝瑞與Roivant Sciences宣布成立Telavant，專(zhuān)注于TL1A單抗RVT-3101的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化；

       12月，武田以60億美元的價(jià)格從Nimbus Therapeutics收購口服的選擇性變構酪氨酸激酶2（TYK2）抑制劑NDI-034858；

       2023年4月，默沙東以118億美元收購Prometheus Biosciences，獲得了TL1A資產(chǎn)；

       6月，禮來(lái)以24億美元收購DICE Therapeutics；

       10月，羅氏以71億美元收購Telavant，獲得后者重磅核心產(chǎn)品潰瘍性結腸炎候選治療藥物RVT-3101……

       在海外，自身免疫疾病藥物市場(chǎng)一直是藥王儲備池。盡管老藥王修美樂(lè )在專(zhuān)利懸崖之下，銷(xiāo)量一路下滑，但度普利尤單抗等后來(lái)者的快速崛起，依舊讓市場(chǎng)對自免領(lǐng)域充滿(mǎn)想象。

       2023年底，Nature雜志子刊發(fā)布《TOP product forecasts for 2024》預測了2024年銷(xiāo)售額排名TOP10的產(chǎn)品，修美樂(lè )掉出前十，度普利尤單抗預計將進(jìn)入前三甲。

       2023年，度普利尤單抗銷(xiāo)售額達到115.7億美元，支撐度普利尤單抗銷(xiāo)售額的一個(gè)重要適應癥，便是特應性皮炎。今年，度普利尤單抗還有不少新適應癥里程碑事件，未來(lái)其銷(xiāo)售額天花板值得遐想。

       而Apogee要做的便是挑戰甚至超越度普利尤單抗。

       02

       瞄準自免痛點(diǎn)

       度普利尤單抗的吸金力度之大，讓后來(lái)者們蠢蠢欲動(dòng)，特應性皮炎也成為了藥企的必爭之地。

       一來(lái)，這一市場(chǎng)患者規模龐大；二來(lái)，由于特應性皮炎致病機制尚未完全清晰，因此無(wú)法治愈，患者需要長(cháng)期用藥。

       最重要的是，由于現有藥物普遍都有較大的副作用，或是依從性不高，如度普利尤單抗需要每?jì)芍芙o藥一次，這使得，對特應性皮炎的治療存在著(zhù)極大的臨床未滿(mǎn)足需求。

       Apogee則瞄準這一痛點(diǎn)，其核心管線(xiàn)主打長(cháng)效半衰期。這對于需要長(cháng)期用藥的自免患者，無(wú)疑是一大吸引力。

       其當前進(jìn)展最快的管線(xiàn)，即意在挑戰禮來(lái)Lebrikizumab、賽諾菲度普利尤單抗的重磅競爭對手APG777。

       與Lebrikizumab一樣，APG777靶向IL-13細胞因子。

       在免疫系統異常炎癥假說(shuō)中，異常炎癥，是指由于各種因素導致的患者皮膚屏障受損，患者接觸過(guò)敏原后，被激活的由2型輔助性T細胞驅動(dòng)異常免疫應答。

       理論上，阻斷IL-4和IL-13這兩個(gè)給Ⅱ型免疫反應通風(fēng)報信的調節因子，能阻斷Th2炎癥的中樞通路，抑制過(guò)強的免疫反應。

       IL-13和IL-4作為配體，要和相應受體結合才能發(fā)揮功能。度普利尤單抗的機制是用IL-4Rα抗體與IL-4Rα結合，IL-13和IL-4自然無(wú)從與受體結合。

       而APG777則被設計為結合IL-13，從而通過(guò)阻止IL-13Rα1/IL-4Rα異二聚體的形成來(lái)破壞Th2信號傳導。

       其獨特之處在于，通過(guò)YTE突變優(yōu)化抗體結構，使藥物半衰期和給藥周期大幅度延長(cháng)，提高患者的用藥依從性。

       APG777在片段可結晶（Fc）區含有三重氨基酸修飾，通常為M252Y/S254T/T256E（即“YTE”突變），旨在通過(guò)在酸性pH條件下增加與新生兒Fc受體（FcRn）的結合來(lái)延長(cháng)其在非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物和人類(lèi)中的半衰期。

       臨床前數據顯示，APG777在抑制IL-13信號傳導方面與禮來(lái)的Lebrikizumab有相同或更好的效力，且半衰期更長(cháng)。預計APG777的人類(lèi)半衰期約為80至110天。

       這樣的研究數據，支持APG777每?jì)蓚€(gè)月一次的維持給藥計劃。因為許多AD患者會(huì )經(jīng)歷“針頭疲勞”，尤其是兒科患者經(jīng)常害怕針頭，每?jì)扇齻€(gè)月給藥一次，將會(huì )增加患者的用藥依從性。

       這可能會(huì )為中度至重度AD患者護理標準，帶來(lái)潛在的變革性變化。也正是基于這一預期，Apogee倍受資本追捧。

       臨床前的優(yōu)秀表現延續至一期臨床，甚至大超Apogee預期。

       數據顯示，APG777能夠抑制AD關(guān)鍵生物標志物pSTAT6和TARC持續3個(gè)月以上；與IL-13類(lèi)藥物擁有類(lèi)似的安全性，相比IL-4Rα單抗結膜炎發(fā)生率低、止癢方面表現不錯；超長(cháng)的半衰期，二期臨床將探索3個(gè)月到6個(gè)月注射一次的治療方案。

       Lebrikizumab在特應性皮炎的臨床效果已經(jīng)堪稱(chēng)優(yōu)秀，相比度普利尤單抗用藥方式更長(cháng)效（四周一次）且安全性也更具優(yōu)勢，而APG777則展現出更優(yōu)的潛力。

       3到6個(gè)月意味著(zhù)，APG777每年僅需2-4次注射，而當前治療范式為每年12-26次注射。如果能夠繼續保持，無(wú)疑將極大提升患者依從性。

       這一結果發(fā)布后，Apogee股價(jià)暴漲42%，目前總市值已達40億美元。

       03

       一套行之有效的打法

       不止APG777，Apogee其他管線(xiàn)也主打長(cháng)效。

       比如APG808。這是一種靶向IL-4Ra的延長(cháng)半衰期單抗，用于治療COPD。在頭對頭臨床前試驗中，已經(jīng)證明，APG808在抑制IL-4Rα信號傳導方面，與度普利尤單抗相同或更好的效力。

       此外，根據臨床前研究，APG808可以每六周或每?jì)蓚€(gè)月維持給藥一次，而第一代IL-4Rα抗體每?jì)芍芙o藥一次，APG808將帶來(lái)顯著(zhù)的改進(jìn)。

       Apogee的第三個(gè)項目APG990是一種針對OX40L的延長(cháng)半衰期單抗，同樣用于治療AD。雖然該靶點(diǎn)在腫瘤適應癥研發(fā)方面遭遇挫折，但OX40或其配體OX40L的抗體一直是全球自免領(lǐng)域的研發(fā)熱門(mén)方向。隨著(zhù)安進(jìn)、賽諾菲的OX-40抗體的突破，競爭更是白熱化。

       Apogee第四個(gè)項目APG222，是針對IL-13和OX40L的潛在聯(lián)合療法用于特應性皮炎。

       可以看到，Apogee的核心管線(xiàn)主打的就是半衰期延長(cháng)，且圍繞自免領(lǐng)域的熱門(mén)靶點(diǎn)做了多重布局。

       除此之外，Apogee也希望不斷擴大藥物的適應癥。比如針對APG777，Apogee表示可能會(huì )在2025年啟動(dòng)一項針對哮喘的2期試驗，以進(jìn)一步評估開(kāi)發(fā)APG777用于其他I&I適應癥的機會(huì )，包括斑禿、鼻竇炎、慢性自發(fā)性蕁麻疹、嗜酸性粒細胞性食管炎和結節性癢疹等。

       表面來(lái)看，Apogee獲得市場(chǎng)追捧，是基于其核心管線(xiàn)的巨大潛力。但更進(jìn)一步來(lái)看，這更像是由Paragon背后的投資機構發(fā)起的，一場(chǎng)有預謀的“生物科技實(shí)驗”。

       Paragon是由Fairmount Funds創(chuàng )辦，Apogee創(chuàng )始股東也包括了Fairmount和Venrock兩家機構。正如前文所說(shuō)，Apogee是從Paragon拆分出來(lái)的第一家公司，Spyre Therapeutics則是Paragon拆出來(lái)的第二家公司。

       從管線(xiàn)策略來(lái)看，Spyre與Apogee極其相似。Spyre核心管線(xiàn)為針對炎性腸炎（IBD）的長(cháng)效抗體，SPY001和SPY002預計2024年進(jìn)入臨床研究階段。

       其中，SYP001的靶點(diǎn)為α4β7，即武田的重磅IBD藥物維得利珠單抗的靶點(diǎn)。Spyre表示，相比維得利珠單抗目前是每?jì)芍芤淮谓o藥，SYP001的目標是達到每?jì)蓚€(gè)月或每季度給藥。

       SPY002則靶向重磅交易不斷的TL1A。去年，默沙東和羅氏先后斥巨資收購相關(guān)管線(xiàn)。Spyre對SYP002同樣充滿(mǎn)信心。

       從資本市場(chǎng)表現來(lái)看，Spyre先Apogee一步完成借殼上市。去年6月，Aeglea宣布以換股交易的方式收購S(chǎng)pyre。

       盡管均處于臨床前，但Spyre的管線(xiàn)同樣吸引了大量投資者。Aeglea與PIPE投資（私募基金）達成無(wú)投票權可轉換優(yōu)先股的最終協(xié)議，籌集到2.1億美元。這些資金將用于推進(jìn)Spyre潛在同類(lèi)最 佳的IBD產(chǎn)品組合并支持運營(yíng)，直至2026年。

       而自2023年11月至今，Spyre股價(jià)漲幅超過(guò)270%，最新市值達16億美元。

       換句話(huà)說(shuō)，在資本市場(chǎng)表現層面，Spyre與Apogee同樣優(yōu)秀。

       在資本情緒高漲時(shí)期，大部分管線(xiàn)僅處于I期臨床階段，甚至更早期的biotech也能完成上市融資。但如今的環(huán)境，市場(chǎng)更追求確定性。Spyre、Apogee卻靠著(zhù)臨床前管線(xiàn)，迅速完成融資、上市。

       Paragon似乎形成了一套行之有效的路徑，旗下公司所選擇的領(lǐng)域，存在著(zhù)巨大的未被滿(mǎn)足的臨床需求，均主打長(cháng)效針對市場(chǎng)痛點(diǎn)，完 美 契合了市場(chǎng)對于自免潛在重磅藥物的追捧。

       當然，一切還要靠數據說(shuō)話(huà)。

       在自免這一大風(fēng)口上，Apogee并非被吹得最高的那一個(gè)。

       去年5年，自身免疫新藥公司Acelyrin以5.4億美元融資，高調完成IPO上市，成為2023年美股IPO規模最大的生物醫藥企業(yè)，上市首日同樣大漲30%。

       但隨著(zhù)其核心管線(xiàn)在治療中度至重度化膿性汗腺炎的IIb/III期試驗中失敗，Acelyrin又回到了現實(shí)。如今，Acelyrin市值僅8億美元。去年一年其股價(jià)較IPO發(fā)行價(jià)跌去56%，成為年內表現最差的生物醫藥新股。

       相比之下，Apogee已經(jīng)用一期數據證明了其臨床前數據的可延續性，也獲得了市場(chǎng)的大力追捧；Spyre則還處于自證階段。

       盡管早期數據亮眼，后期翻車(chē)的故事屢見(jiàn)不鮮，但華爾街大佬們愿意加入這場(chǎng)豪賭。