MASH（舊稱(chēng)NASH）藥物走過(guò)了漫長(cháng)40年，終于迎來(lái)歷史性突破。

       近日，Madrigal宣布THR-β抑制劑Resmetirom獲美國FDA加速批準上市，用于治療伴有肝纖維化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）成人患者，成為首 款獲FDA批準上市的MASH新藥。

       在此之前，MASH藥物領(lǐng)域被稱(chēng)為“研發(fā)黑洞”，折戟者眾多?？扇缃?，不僅歷史被改寫(xiě)，還有多種類(lèi)型的MASH新藥已處于臨床后期階段，一場(chǎng)大戰即將拉開(kāi)序幕。

       01

       Resmetirom率先“撞線(xiàn)”，

       但大戲還在后頭

       NASH（現已更名為MASH）是非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的嚴重類(lèi)型，對肝細胞產(chǎn)生應激和損傷，可進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌。

       由于MASH發(fā)病機制復雜，加上FDA對臨床終點(diǎn)認證嚴格，40年來(lái)已有上百款MASH藥物研發(fā)失敗，其中不乏實(shí)力雄厚的MNC巨頭，導致患者無(wú)藥可用。

       相反，Resmetirom之所以能率先“撞線(xiàn)”，正是基于更好的療效和安全性。

       根據III期試驗MAESTRO-NASH結果顯示：1）接受Resmetirom治療52周后，低劑量組、高劑量組分別有26%、30%實(shí)現了MASH癥狀緩解，安慰劑組僅為10%；2）接受52周治療后，低劑量組、高劑量組分別有24%、26%實(shí)現了至少一個(gè)階段的纖維化改善，且NAS無(wú)惡化，安慰劑組為14%。

       按照FDA的審評標準，MASH新藥需要滿(mǎn)足其中一項主要終點(diǎn)：1）患者病理學(xué)評分（NAS）改善且肝纖維化無(wú)進(jìn)展；2）患者肝纖維化改善且NAS評分無(wú)惡化。

       Resmetirom不僅達到了MASH緩解和纖維化改善兩個(gè)主要終點(diǎn)，而且關(guān)鍵次要終點(diǎn)低密度脂蛋白含量（LDL-C）相比安慰劑組出現明顯降低，高劑量組、低劑量組、安慰劑組分別為-16%、-12%、1%。

       Resmetirom III期試驗數據（MAESTRO-NASH）

       圖片來(lái)源：Madrigal官網(wǎng)

       隨著(zhù)Resmetirom獲批上市，MASH藥物領(lǐng)域迎來(lái)了“零”的突破，同時(shí)也意味著(zhù)Resmetirom可以暫時(shí)獨享這個(gè)擁有龐大患病人數的百億美元市場(chǎng)。

       根據弗若斯特沙利文數據，預計到2030年，全球和中國的MASH患病人數將分別增加至4.86億人、0.56億人，同時(shí)全球和中國的MASH藥物市場(chǎng)規模將分別達到322億美元、355億元。

       有Evercore ISI分析師估計，憑借MASH適應癥，2030年Resmetirom全球銷(xiāo)售額可能達到約26億美元，峰值可能達到55億美元。

       然而，巨大的市場(chǎng)蛋糕背后卻是暗流涌動(dòng)，一場(chǎng)圍獵Resmetirom之戰正在激烈打響。據公開(kāi)資料顯示，全球已有超百款MASH藥物管線(xiàn)進(jìn)入臨床研究階段，覆蓋THR-β、FGF21、PPAR和GLP-1等多種熱門(mén)靶點(diǎn)。

       02

       競賽正式打響，

       GLP-1能否顛覆MASH藥物？

       由于MASH發(fā)病機制未明，全球藥企從各種可能成藥的方向進(jìn)行探索，除THR-β抑制劑已經(jīng)成藥外，還有FGF21類(lèi)似物、GLP-1類(lèi)藥物、PPAR激動(dòng)劑和小核酸療法等多種藥物類(lèi)型。

       盡管THR-β抑制劑Resmetirom已經(jīng)率先撞線(xiàn)，但同類(lèi)藥物也來(lái)勢洶洶，其中Viking的VK2809、Terns（拓臻生物）的TERN-501、歌禮制藥ASC41和海思科HSK31679，均已處于臨床Ⅱ期階段。

       2023年5月，Viking宣布VK2809治療MASH的IIb期研究達到主要終點(diǎn)（評估第12周患者肝臟脂肪含量的變化），最高有84.9%的患者實(shí)現肝臟脂肪含量至少降低30%，同時(shí)安全性良好，94%的副作用為輕度至中度。

       這意味著(zhù)，VK2809可能展現出了比Resmetirom更佳的療效。當然，具體數據還有待后續公布，VK2809的次要終點(diǎn)（第52周肝活檢的組織學(xué)情況和肝纖維化無(wú)惡化的患者比例），預計今年上半年讀出肝穿數據。

       圖片來(lái)源：光大證券研報

       2023年8月，拓臻生物也宣布了TERN-501治療MASH的IIa期DUET研究取得了積極結果：3mg和6mg劑量組患者的MRI-PDFF呈劑量依賴(lài)性降低，其中6mg劑量組患者的肝臟脂肪含量降低了45%。同時(shí)，三個(gè)劑量組患者達到肝臟脂肪含量至少降低30%的比例均顯著(zhù)高于安慰劑組。

       FGF21類(lèi)似物方面，Akero公司的Efruxifermin進(jìn)度最快，已處于III期臨床，緊隨其后的是89Bio的Pegozafermin、Boston的LLF580。

       其中，Efruxifermin是一種長(cháng)效的Fc-FGF21類(lèi)似物，半衰期為3-3.5天，具備每周給藥一次的優(yōu)勢潛力。根據Akero公布的Ⅱb期96周頂線(xiàn)結果顯示：Efruxifermin 28mg和50mg劑量組均達到了研究的主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)，而且安全性和耐受性良好。

       需要注意的是，Efruxifermin還能聯(lián)用GLP-1激動(dòng)劑治療MASH合并2型糖尿病患者，并在臨床試驗中初步顯示出比GLP-1單藥治療更顯著(zhù)的療效。

       圖片來(lái)源：國盛證券研報

       要知道，GLP-1類(lèi)藥物可是有著(zhù)“跨界神藥”之稱(chēng)，不僅已在糖尿病、肥胖和心血管適應癥上“開(kāi)花結果”，在MASH的治療潛力還可媲美Resmetirom。

       更甚的是，這種從半路殺出的“黑馬”，不止一匹。

       目前，進(jìn)度最快的諾和諾德司美格魯肽已處于Ⅲ期臨床，還有默沙東Efinopegdutide、Altimmune的Pemvidutide、禮來(lái)的替爾泊肽（Tirzepatide）和Retatrutide、勃林格殷格翰Survodutide等，均已處于Ⅱ期臨床。

       2023年6月，禮來(lái)公布了GIPR/GLP-1R/GCGR多重受體激動(dòng)劑Retatrutide治療MASH的Ⅱ期試驗數據：在8 mg和12 mg的治療劑量下，患者平均相對肝臟減脂率＞80%、實(shí)現減脂率≥70%的患者占比超過(guò)80%、48周時(shí)>85%的患者肝臟脂肪變性消失，且安全性良好，未發(fā)現肝毒性。

       這一亮眼的數據公布后，部分專(zhuān)注MASH藥物研發(fā)的公司股價(jià)大跌。

       今年2月，這戲劇性的一幕再度上演：在禮來(lái)宣布替爾泊肽治療MASH的Ⅱ期臨床試驗獲得積極結果后，MASH藥物公司再次股價(jià)大跌。據Ⅱ期試驗結果顯示，接受最高劑量替爾泊肽治療的患者中，73.9%達到試驗的主要終點(diǎn)，在接受治療1年后MASH癥狀消除并且肝纖維化沒(méi)有惡化。

       另一匹“黑馬”，出自默沙東的雙重GLP-1激動(dòng)劑Efinopegdutide，也在Ⅱa期試驗中展現出了顯著(zhù)降低MASH患者肝臟脂肪水平的積極結果：治療24周后肝臟脂肪水平降低72.7%，活性對照組僅為42.3%。

       從目前已公布的臨床數據看，GLP-1類(lèi)藥物無(wú)疑展現出了“顛覆”MASH藥物的潛力。接下來(lái)是否還能乘勝追擊，交由時(shí)間宣判。

       03

       國產(chǎn)MASH新藥何時(shí)突圍？

       面對百億美元的巨大市場(chǎng)蛋糕，誰(shuí)也不愿意拱手讓人，包括國產(chǎn)藥企，目前進(jìn)軍者已有中國生物制藥、歌禮制藥、眾生藥業(yè)和海思科。

       尤其以中國生物制藥布局最為全面，在研管線(xiàn)覆蓋了MASH領(lǐng)域的主要靶點(diǎn)，其中進(jìn)度最快的是從Inventiva公司引進(jìn)的Lanifibranor。

       Lanifibranor是一種口服泛PPAR激動(dòng)劑，能夠靶向所有三種PPAR亞型，相比注射類(lèi)藥物更具給藥優(yōu)勢。此前，Inventiva公司已啟動(dòng)Lanifibranor治療MASH的III期NATiV3研究，中國生物制藥也加入了這項研究并在中國入組患者，預計2026年可遞交NDA。

       歌禮制藥已布局4款MASH藥物，包括從Sagimet公司引進(jìn)的ASC40（Denifanstat）、THR-β激動(dòng)劑ASC41、FXR激動(dòng)劑ASC42，以及THRβ/FXR雙靶點(diǎn)固定劑量復方制劑ASC43F。

       歌禮制藥MASH管線(xiàn)

       圖片來(lái)源：歌禮制藥官網(wǎng)

       Denifanstat是一種口服、每日一次的藥丸和選擇性脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑。今年1月，Sagimet宣布Denifanstat治療MASH的Ⅱb期FASCINATE-2研究取得了積極結果：達到了主要終點(diǎn)和多個(gè)次要終點(diǎn)，且安全性良好，無(wú)與治療相關(guān)的嚴重不良事件，大多數不良事件為輕度至中度。

       ASC41片是目前國內進(jìn)度最快的THR-β抑制劑，與首 款MASH新藥Resmetirom屬同一類(lèi)型，治療MASH患者52周Ⅱ期試驗已取得積極期中結果：患者用藥12周后，肝臟脂肪含量較基線(xiàn)的相對降幅平均值高達68.2%，且顯示出了良好的安全性和耐受性。

       海思科也布局了THR-β激動(dòng)劑HSK31679，針對適應癥為高膽固醇血癥合并非酒精性脂肪性肝病患者，已處于Ⅱ期臨床。

       值得一提的是，雖然奧貝膽酸未能成功驗證FXR激動(dòng)劑的成藥性，但仍有不少同類(lèi)藥物在研發(fā)當中，包括歌禮制藥ASC42、東陽(yáng)光藥HEC-96719、君圣泰醫藥HTD1801、拓臻生物TERN-101和雅創(chuàng )醫藥HPG1860等。

       其中，ASC42是一種新型高效選擇性非甾類(lèi)FXR激動(dòng)劑，正在開(kāi)展治療原發(fā)性膽汁性膽管炎；HEC-96719用于治療MASH已處于臨床Ⅱ期。

       積極進(jìn)軍MASH藥物的還有眾生藥業(yè)，同樣布局了多款管線(xiàn)，其中PDE抑制劑ZSP1601是首 個(gè)完成健康人藥代及安全性臨床試驗的國內創(chuàng )新藥項目，目前正在開(kāi)展IIb期臨床研究，此前也展現出積極結果：每日口服兩次100mg的治療組患者肝脂肪含量較基線(xiàn)下降25.5%，優(yōu)于安慰劑組的12.8%。

       在熱門(mén)的GLP-1領(lǐng)域，少不了國產(chǎn)藥企的身影。比如，信達生物也開(kāi)展了GLP-1R/GCGR雙重激動(dòng)劑瑪仕度肽用于MASH的臨床試驗。

       更值一提的是，今年年初勃林格殷格翰斥資超20億美元與瑞博生物達成合作，共同開(kāi)發(fā)治療MASH的小核酸創(chuàng )新療法。這可謂是小核酸療法在MASH領(lǐng)域應用的標志性事件。

       04

       結語(yǔ)

       眼下，為了搶占百億美元市場(chǎng)，全球藥企可謂各出奇招，使得MASH領(lǐng)域呈現出“百花齊放、百家爭鳴”的欣欣向榮態(tài)勢。

       Resmetirom率先“撞線(xiàn)”背后，是后來(lái)者們的虎視眈眈，尤其GLP-1類(lèi)藥物來(lái)勢洶洶，大有顛覆之勢。

       可以預見(jiàn)，一場(chǎng)焦點(diǎn)大戰即將拉開(kāi)序幕。