2024年4月2日，信達生物制藥集團（香港聯(lián)交所股票代碼：01801），一家致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售腫瘤、代謝及心血管、自身免疫、眼科等重大疾病領(lǐng)域創(chuàng )新藥物的生物制藥公司，與和黃醫藥（中國）有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)"和黃醫藥"或"HUTCHMED"）（納斯達克/倫敦證交所：HCM；香港交易所：13）今日聯(lián)合宣布，信迪利單抗與呋喹替尼的聯(lián)合療法用于治療既往系統性抗腫瘤治療后疾病進(jìn)展且不適合進(jìn)行根治性手術(shù)治療或根治性放療的晚期錯配修復完整（pMMR[1]）或非微衛星高度不穩定（非MSI-H[2]）的子宮內膜癌患者的新藥上市申請已獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）受理并予以?xún)?yōu)先審評。

       FRUSICA-1研究的數據支持了此項新藥上市申請。FRUSICA-1是一項多中心、開(kāi)放標簽的II期臨床試驗的子宮內膜癌注冊隊列，旨在評估信迪利單抗聯(lián)合呋喹替尼治療含鉑雙藥化療治療后疾病復發(fā)、疾病進(jìn)展或出現不可耐受的毒性的子宮內膜癌患者。研究的主要終點(diǎn)是獨立審查委員會(huì )（IRC）評估的客觀(guān)緩解率（ORR），次要終點(diǎn)包括疾病控制率（DCR）、緩解持續時(shí)間（DOR)、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）和藥代動(dòng)力學(xué)評估。FRUSICA-1 研究的數據將提交于近期的學(xué)術(shù)會(huì )議上發(fā)表。該項研究的其他詳情可登錄clinicaltrials.gov，檢索注冊號NCT03903705查看。

       信達生物制藥集團高級副總裁周輝博士表示："達伯舒®（信迪利單抗注射液）作為免疫腫瘤領(lǐng)域的基石療法，與抗血管生成藥物聯(lián)合使用，有望改善中國子宮內膜癌患者的預后。我們對新藥上市申請獲受理并予以?xún)?yōu)先審評感到興奮，這增加了我們?yōu)樽訉m內膜癌患者帶來(lái)新的治療選擇的潛力，同時(shí)也將鞏固達伯舒®在中國的領(lǐng)導地位。"

       和黃醫藥研發(fā)負責人及首席醫學(xué)官石明博士表示："這是呋喹替尼和免疫檢查點(diǎn)抑制劑信迪利單抗聯(lián)合療法的首 個(gè)監管注冊申請。 這也標志著(zhù)在中國我們在改寫(xiě)這種具有挑戰性的疾病的治療格局的道路上又邁出了重要的一步。子宮內膜癌仍然是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一。 我們期待為子宮內膜癌患者帶來(lái)這一翹首以盼的治療進(jìn)展，以改善他們的治療結果。"

       信迪利單抗與呋喹替尼的聯(lián)合療法于2023年7月獲國家藥監局納入突破性治療品種用于此項潛在適應癥。國家藥監局將該聯(lián)合療法納入突破性治療品種，作為用于防治嚴重危及生命的疾病，且尚無(wú)有效防治手段或與現有治療手段相比具有明顯臨床優(yōu)勢的創(chuàng )新藥物。

       關(guān)于子宮內膜癌

       子宮內膜癌是一種始于子宮的癌癥。在全球范圍內，2020年估計新增 417,000例子宮內膜癌新癥，并造成約 97,000 人死亡[3]。在中國，2020年估計新增 82,000例子宮內膜癌新癥，并造成約 17,000 人死亡[4]。盡管早期子宮內膜癌可以通過(guò)手術(shù)切除，但復發(fā)性和/或轉移性子宮內膜癌領(lǐng)域仍然存在巨大未滿(mǎn)足的需求，患者的治療結果不佳且治療選擇有限[5],[6],[7]。

       關(guān)于信迪利單抗

       信迪利單抗，中國商品名為達伯舒®（信迪利單抗注射液），是信達生物制藥和禮來(lái)制藥共同合作研發(fā)的具有國際質(zhì)量的創(chuàng )新PD-1抑制劑藥物。信迪利單抗是一種人類(lèi)免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，能特異性結合T細胞表面的PD-1分子，從而阻斷導致腫瘤免疫耐受的 PD-1/程序性死亡受體配體1（Programmed Death-Ligand 1, PD-L1）通路，重新啟動(dòng)淋巴細胞的抗腫瘤活性，從而達到治療腫瘤的目的[8]。

       信迪利單抗已在中國獲批七項適應癥并全部納入國家醫保目錄，協(xié)議期內醫保目錄描述的限定支付范圍包括：

       至少經(jīng)過(guò)二線(xiàn)系統化療的復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療；

       表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性、 不可手術(shù)切除的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的一線(xiàn)治療；

       表皮生長(cháng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI） 治療失敗的 EGFR 基因突變陽(yáng)性的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC） 患者的治療；

       不可手術(shù)切除的局部晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的一線(xiàn)治療；

       既往未接受過(guò)系統治療的不可切除或轉移性肝細胞癌的一線(xiàn)治療；

       不可切除的局部晚期、復發(fā)或轉移性食管鱗癌的一線(xiàn)治療；

       不可切除的局部晚期、復發(fā)或轉移性胃及胃食管交界處腺癌的一線(xiàn)治療。

       此外，信迪利單抗聯(lián)合呋喹替尼的聯(lián)合療法用于治療既往系統性抗腫瘤治療后疾病進(jìn)展且不適合進(jìn)行根治性手術(shù)治療或根治性放療的晚期錯配修復完整（pMMR）或非微衛星高度不穩定（非MSI-H）的子宮內膜癌患者的新藥上市申請已獲國家藥品監督管理局受理并予以?xún)?yōu)先審評。

       信迪利單抗另有兩項臨床試驗達到研究終點(diǎn)，包括：

       單藥用于晚期/轉移性食管鱗癌二線(xiàn)治療的II期臨床研究；

       單藥用于含鉑化療失敗的晚期鱗狀非小細胞肺癌二線(xiàn)治療的III期臨床研究。

       聲明：信達生物不推薦未獲批的藥品/適應癥的使用。

       關(guān)于呋喹替尼

       呋喹替尼是一種選擇性的口服血管內皮 生長(cháng)因子受體（VEGFR）-1、-2及-3抑制劑。VEGFR抑制劑在抑制腫瘤的血管生成中起到至關(guān)重要的作用。呋喹替尼被設計為擁有更高的激酶選擇性，旨在降低脫靶激酶活性，從而實(shí)現更高的藥物暴露、對靶點(diǎn)的持續覆蓋以及當潛在作為聯(lián)合療法時(shí)擁有更高的靈活度。迄今為止，呋喹替尼展示出可控的安全性特征，其與其他抗腫瘤療法聯(lián)合使用的研究正在進(jìn)行中。

       關(guān)于呋喹替尼在中國獲批

       呋喹替尼已于中國獲批上市，用于既往接受過(guò)氟尿嘧啶類(lèi)、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及既往接受過(guò)或不適合接受抗血管內皮 生長(cháng)因子（VEGF）治療、抗表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）治療（RAS野生型）的轉移性結直腸癌患者，并由和黃醫藥及禮來(lái)合作研發(fā)及以商品名愛(ài)優(yōu)特?上市銷(xiāo)售。其于2020年1月獲納入中國國家醫保藥品目錄。在中國416例轉移性結直腸癌患者中開(kāi)展的呋喹替尼III期關(guān)鍵性注冊研究FRESCO的研究支持了呋喹替尼在中國的獲批，該研究的結果已于《美國醫學(xué)會(huì )雜志（JAMA）》上發(fā)表。自呋喹替尼在中國上市以來(lái)，截至2023年年中已經(jīng)惠及超過(guò)8萬(wàn)名結直腸癌患者。

       關(guān)于呋喹替尼在美國獲批

       呋喹替尼于2023年11月于美國獲得批準，用于治療既往曾接受過(guò)氟尿嘧啶類(lèi)、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療、抗VEGF治療，以及抗EGFR治療（若屬RAS野生型及醫學(xué)上適用）的成人轉移性結直腸癌患者，并由武田以商品名FRUZAQLA?上市銷(xiāo)售。呋喹替尼的美國獲批是基于兩項大型III期研究的數據，包括已于《柳葉刀 (The Lancet)》發(fā)表結果的國際多中心FRESCO-2研究以及中國的FRESCO研究。這兩項研究探索了呋喹替尼聯(lián)合最 佳支持治療對比安慰劑聯(lián)合最 佳支持治療用于治療經(jīng)治轉移性結直腸癌患者。FRESCO和FRESCO-2研究均達到了其主要終點(diǎn)及關(guān)鍵次要療效終點(diǎn)，在共734名接受了呋喹替尼治療的患者中展示出了一致的獲益。各項研究均展示出了一致的安全性特征。武田擁有在中國內地、香港和澳門(mén)以外進(jìn)一步開(kāi)發(fā)、商業(yè)化和生產(chǎn)呋喹替尼的全球獨家許可。

       參考文獻

       [1] 錯配修復完整 (pMMR) = Mismatch Repair proficient.

       [2] 微衛星高度不穩定 (MSI-H) = Microsatellite instability-high.

       [3] The Global Cancer Observatory, World Fact Sheet. Accessed June 12, 2023.

       [4] The Global Cancer Observatory, China Fact Sheet. Accessed June 12, 2023.

       [5] Yi A, et al. Real-world characteristics and treatment pattern of patients with newly diagnosed endometrial cancer in China. J Clin Oncol. 2023;41, no. 16_suppl (June 01, 2023) e17613-e17613. DOI: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.e17613.

       [6] Koppikar S, et al. Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the diagnosis, treatment and follow-up of patients with endometrial cancer. ESMO Open. 2023;8(1):100774. DOI: 10.1016/j.esmoop.2022.100774.

       [7] Siegel RL, et al. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023;73(1):17-48. DOI:10.3322/caac.21763.

       [8] Wang J, Fei K, Jing H, et al. Durable blockade of PD-1 signaling links preclinical efficacy of sintilimab to its clinical benefit. mAbs 2019;11(8): 1443-1451.