自從semaglutide脫穎而出成為2023年最受關(guān)注的藥物以來(lái)，譬如北辰的諾和諾德似乎緊迫感與日俱增，在不斷深耕糖尿病和肥胖癥的同時(shí)，也在未雨綢繆地向多個(gè)領(lǐng)域進(jìn)行了開(kāi)拓，心血管疾病就是諾和諾德非?？粗氐拈_(kāi)發(fā)方向。
01
未雨綢繆，
諾和諾德11億美元下注
近日，歐洲市值排名 第一的諾和諾德宣布將以11億美元收購德國公司Cardior Pharmaceuticals的消息，后者的管線(xiàn)資產(chǎn)為諾和諾德的心臟代謝藥物管道提供了新的源頭活水。Cardior專(zhuān)注于靶向RNA，解決心臟病的根本原因。其主要候選藥物CDR132L正處于2期開(kāi)發(fā)階段，用于治療心力衰竭。
諾和諾德沒(méi)有透露為Cardior預付了多少費用，也沒(méi)有透露具體金額支付和未來(lái)實(shí)現的里程碑的關(guān)聯(lián)。這筆交易預計將于今年第二季度完成。
其實(shí)，無(wú)所不能的semaglutide在心血管疾病領(lǐng)域的臨床研究已經(jīng)取得了可觀(guān)的進(jìn)展，Wegovy在一項試驗中表明它可以降低心臟病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險，這個(gè)發(fā)現直接促使了FDA在今年3月擴大了Wegovy的標簽范圍，強調其對心臟的益處。有了這一額外的背書(shū)，那些之前冷眼旁觀(guān)表示無(wú)法承保肥胖藥物的醫療保險機構紛紛改弦更張。他們表示，如果醫生開(kāi)具的Wegovy處方是用于預防心臟問(wèn)題，那么他們將覆蓋Wegovy的費用。
盡管semaglutide有可能在心血管疾病中突出重圍，但諾和諾德似乎打算利用集團軍的優(yōu)勢攫取市場(chǎng)更大的份額，從Cardior收購的交易中就能明顯揣摩出他們的這個(gè)意圖。Cardior的主要管線(xiàn)資產(chǎn)CDR132L與諾和諾德的semaglutide不僅在分子模態(tài)上不同，在作用機制和可能面對的患者全體也有很大的區別。
CDR132L是一種寡核苷酸候選藥，靶向miRNA132(miR-132)，通過(guò)抑制該RNA阻止并逆轉有害心臟重塑的發(fā)展。有害心臟重塑指心臟在受到損傷或受到負荷過(guò)度的情況下發(fā)生的異常結構和功能改變，包括心肌肥厚、心肌纖維化、心室擴張和心肌功能下降等，這些改變可能導致心力衰竭和心律失常等嚴重并發(fā)癥。針對有害心臟重塑的干預措施具有重要的臨床意義，可以幫助延緩疾病的進(jìn)展并改善患者的預后。
CDR132L選擇性阻斷異常的miR-132水平，逆轉細胞病理學(xué)并恢復心肌細胞的正常功能，改善心力衰竭患者的心臟 收縮和舒張功能。CDR132L是一種高度穩定的水溶性寡核苷酸，專(zhuān)為腸胃外或皮下應用而配制。
目前CDR132L正在HF-REVERT 2期臨床研究中進(jìn)行評估，針對曾患過(guò)心臟病的心力衰竭患者進(jìn)行測試，有可能延長(cháng)患者的生命并提高他們的生活質(zhì)量。諾和諾德在接手Cardior之后，計劃針對慢性心力衰竭和心臟肥大（心臟肥厚和硬化）患者開(kāi)展另一項2期研究。
值得注意的是，諾和諾德最近似乎著(zhù)迷于RNA為靶標的療法開(kāi)發(fā)。在收購Cardior的寡核苷酸RNA抑制劑之前，他們還在馬薩諸塞州列克星敦開(kāi)設了一個(gè)大型研究中心，專(zhuān)注于RNA干擾療法，其目標之一是開(kāi)發(fā)出比semaglutide使用頻率更低的肥胖癥和糖尿病藥物。
02
為何諾和諾德拿下CDR132L？
諾和諾德為何對反義寡核苷酸下重注？從CDR132L的作用機理談起，以下幾張圖片可形象化說(shuō)明其作用機理。
眾所周知，心臟的功能依靠健康心肌的作用實(shí)現。在心臟應激情況下，例如心臟病發(fā)作，一些心肌細胞死亡，其余的心肌細胞經(jīng)過(guò)重塑過(guò)程，承擔起額外的心臟工作負荷。心肌細胞因此顯著(zhù)地改變了它們的結構，變得更加粗大和僵化，心肌也會(huì )出現纖維化過(guò)程。
圖1 心肌纖維化
圖片來(lái)源：Cardior Pharmaceuticals
microRNA（miRNA）是一類(lèi)短小的非編碼RNA分子，通常由約20到25個(gè)核苷酸組成。miRNA主要通過(guò)與靶標mRNA的結合調節基因的表達。它們在細胞中發(fā)揮重要的調控作用，參與調節許多生物學(xué)過(guò)程，包括細胞增殖、分化、凋亡、代謝和發(fā)育等。miRNA通過(guò)促進(jìn)mRNA的降解或抑制翻譯過(guò)程，影響靶基因的表達水平，并下調蛋白形成。在許多疾病中，miRNA都被發(fā)現異常表達，是疾病發(fā)展的關(guān)鍵調控因子，因此對miRNA進(jìn)行研究可以為疾病的診斷、治療和預防提供重要的線(xiàn)索。
miR-132是microRNA的一種，是短小的非編碼RNA分子。miR-132的幾個(gè)靶標與神經(jīng)發(fā)育的介質(zhì)、突觸傳遞、炎癥和血管生成相關(guān)。miR-132在各種心臟應激時(shí)過(guò)度激活，會(huì )引發(fā)心臟組織的不良重塑，從而導致心力衰竭的發(fā)生和進(jìn)展。抑制miR-132是預防肥厚性心臟病心力衰竭進(jìn)展的有效策略。
CDR132L是首 個(gè)針對miR-132的合成反義寡核苷酸抑制劑，具有高度水溶性和穩定性。通過(guò)其與靶標miR-132的結合，阻止和逆轉有害心臟重塑的發(fā)展。CDR132L可以實(shí)現逐漸逆轉病理調劑信號通路，減少病理性肥大心肌細胞生長(cháng)、心臟纖維化、毛細血管稀疏，并最終改善心臟的收縮和舒張功能。
HF-REVERT（NCT05350969，2期、多中心、隨機、平行、3臂、安慰劑對照研究，評估CDR132L對心肌梗死后左心室射血分數減低患者的療效和安全性）評估CDR132L在急性心肌梗死后心力衰竭患者（n=280）中的療效和安全性，比較5和10 mg/kg CDR132L的效果，以每隔28天單次靜脈注射三劑，與標準治療聯(lián)合應用。研究包括為期6個(gè)月的雙盲治療期，主要終點(diǎn)為左心室舒張末期容積指數和相關(guān)的次要終點(diǎn)，隨后是為期6個(gè)月的開(kāi)放標簽觀(guān)察期。
圖2 CDR132L 2期臨床研究HF-REVERT的設計。
圖片來(lái)源：Eur J Heart Fail
HF-REVERT的主要臨床終點(diǎn)將在2024年9月讀數，整體2期研究預計在2025年3月11日完成。
隨著(zhù)減肥藥日益內卷，歐洲市值排名 第一的諾和諾德也開(kāi)始致力于多個(gè)領(lǐng)域新藥研發(fā)，相信很快將有好消息傳來(lái)。
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