亞盛醫藥（6855.HK）今日宣布，公司在2024年美國癌癥研究協(xié)會(huì )（AACR）年會(huì )上公布三項臨床前研究成果，涉及公司原創(chuàng )1類(lèi)新藥奧雷巴替尼（商品名：耐立克®）、MDM2-p53 抑制劑APG-115、FAK/ALK/ROS1三聯(lián)酪氨酸激酶抑制劑APG-2449和胚胎外胚層發(fā)育蛋白（EED）抑制劑APG-5918四個(gè)重要品種。本屆AACR年會(huì )于當地時(shí)間2024年4月5日-10日在美國圣地亞哥舉行。
亞盛醫藥三項臨床前研究成果如下：
Olverembatinib, a novel multikinase inhibitor, demonstrates superior antitumor activity in succinate dehydrogenase (SDH)-deficient neoplasms
新型多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑奧雷巴替尼在SDH缺陷型腫瘤中顯示出優(yōu)異的抗腫瘤作用
摘要編號：1971
展示時(shí)間：
當地時(shí)間：2024年4月8日（周一）09:00 - 12:30
北京時(shí)間：2024年4月9日（周二）00:00 - 03:30
研究背景：
琥珀酸脫氫酶（SDH）缺陷型（dSDH）腫瘤的主要特點(diǎn)為線(xiàn)粒體SDH復合體（SDH A-D）的四個(gè)組成部分中任一部分的雙等位失活導致SDHB免疫組化表達缺失。
SDH缺陷導致的琥珀酸積累在多種腫瘤的形成中起著(zhù)關(guān)鍵的作用，這些腫瘤包括胃腸間質(zhì)瘤（GIST）、副神經(jīng)節瘤、嗜鉻細胞瘤、腎細胞癌、垂體腺瘤和胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤。
dSDH型腫瘤尤其是GIST患者的預后較差，而已獲批的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物在這些患者中的療效有限，這些患者仍存在巨大的未被滿(mǎn)足的臨床需求。
多激酶抑制劑奧雷巴替尼可廣泛靶向作用于多種激酶, 并已在一項正在進(jìn)行的I期臨床試驗中顯示了治療dSDH型GIST患者的良好療效。本研究評估了奧雷巴替尼在dSDH型腫瘤細胞和dSDH GIST原代腫瘤細胞的臨床前模型中的抗腫瘤活性，并探索了其潛在的作用機制（MOA）。
結論：
奧雷巴替尼在dSDH細胞系體外模型及人源dSDH型原代GIST腫瘤細胞離體模型中顯示了更強的抗腫瘤活性。
多靶點(diǎn)激酶抑制劑奧雷巴替尼通過(guò)調節細胞缺氧、血管生成、細胞凋亡，細胞增殖和細胞存活在內的多個(gè)在dSDH型腫瘤的形成中起到關(guān)鍵作用的信號通路發(fā)揮抗腫瘤活性。
奧雷巴替尼在PC12#5F7（SDHB KD）小鼠異植腫瘤中顯示了較其它TKI更強的抗腫瘤活性。對于小鼠腫瘤組織的蛋白印跡分析進(jìn)一步確認了已在細胞系中觀(guān)察到的奧雷巴替尼對這些信號通路的調節作用。
該研究結果為奧雷巴替尼用于治療dSDH型腫瘤的臨床開(kāi)發(fā)提供了科學(xué)依據。
Embryonic ectoderm development (EED) inhibitor APG-5918 (EEDi-5273) and MDM2 inhibitor alrizomadlin (APG-115) synergistically inhibit tumor growth in preclinical models of prostate cancer (PCa)
胚胎外胚層發(fā)育 (EED) 抑制劑APG-5918（EEDi-5273）聯(lián)合MDM2抑制劑alrizomadlin（APG-115）在前列腺癌 (PCa) 臨床前模型中協(xié)同抑制腫瘤生長(cháng)
摘要編號：3223
展示時(shí)間：
當地時(shí)間：2024年4月8日（周一）13:30 - 17:00
北京時(shí)間：2024年4月9日（周二）04:30 - 08:00
研究背景：
前列腺癌（PCa）是老年男性中最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。雄激素剝奪療法(ADT)聯(lián)合或不聯(lián)合雄激素受體(AR)抑制劑被廣泛用于晚期前列腺癌的初始治療。然而，大多數接受 ADT 治療的患者最終都會(huì )進(jìn)展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），這些患者迫切需要新型療法。
多梳抑制復合物2（PRC2）失調普遍存在于PCa，并與不良預后相關(guān)。PRC2可介導組蛋白H3賴(lài)氨酸27三甲基化（H3K27me3），H3K27me3是抑制基因轉錄的表觀(guān)遺傳標記物。胚胎外胚層發(fā)育（EED）蛋白是PRC2的核心組成部分，通過(guò)直接結合H3K27me3對組蛋白甲基轉移酶活性至關(guān)重要。
MDM2作為p53的負調節因子，通常在PCa中存在擴增或過(guò)度表達，并與較差的臨床預后和腫瘤轉移相關(guān)。
該研究旨在評估已進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段的EED抑制劑APG-5918/EEDi-5273聯(lián)合MDM2選擇性抑制劑alrizomadlin (APG-115)在臨床前PCa模型中的抗腫瘤活性和分子機制。
結論：
在PCa臨床前模型中，APG-5918聯(lián)合APG-115可協(xié)同抑制腫瘤細胞增殖并誘導細胞凋亡。
APG-5918聯(lián)合APG-115在體內可協(xié)同增強前列腺癌異種移植瘤模型的抗腫瘤活性。
機制上，PD分析結果顯示APG-5918下調了致癌的DNA甲基化因子（UHR1和DNMT1）及組蛋白甲基化標記物（H3K27me3）。而APG-115顯著(zhù)下調了UHRF1和DNMT1表達，并上調了p53和p21表達水平。聯(lián)合用藥進(jìn)一步顯著(zhù)下調了DNMT1、UHRF1、細胞周期通路蛋白（pRb和CDK6）和抗凋亡蛋白MCL-1的表達，并協(xié)同增強了細胞凋亡標志物cleaved PARP的表達。
該研究成果為APG-5918聯(lián)合APG-115治療PCa患者的臨床開(kāi)發(fā)提供了科學(xué)依據。
APG-2449, a novel focal adhesion kinase (FAK) inhibitor, inhibits metastasis and enhances the antitumor efficacy of PEGylated liposome doxorubicin (PLD) in epithelial ovarian cancer (EOC)
新型黏著(zhù)斑激酶(FAK)抑制劑APG-2449在上皮性卵巢癌(EOC)中可抑制腫瘤細胞的轉移并增強聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素(PLD)的抗腫瘤作用
摘要編號：4569
展示時(shí)間：
當地時(shí)間：2024年4月9日（周二）09:00 - 12:30
北京時(shí)間：2024年4月10日（周三）00:00 - 03:30
研究背景：
卵巢癌是導致女性癌癥死亡的一個(gè)主要因素，而大部分患者在確診時(shí)已進(jìn)展至晚期并伴有遠處轉移。
FAK過(guò)度表達或激活存在于相當部分的上皮性卵巢癌（EOC）患者中并預示較差的臨床結果。
FAK在細胞遷移和化療耐藥中起著(zhù)關(guān)鍵的作用，這讓FAK抑制成為一個(gè)可減少腫瘤轉移和對腫瘤細胞化療增敏的高潛力策略。FAK正在成為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。
該研究旨在評估在研新型FAK抑制劑APG-2449聯(lián)合常用化療藥物PLD治療復發(fā)或難治性卵巢癌的抗腫瘤活性。
結論：
APG-2449聯(lián)合阿霉素在對含鉑化療耐藥和敏感的卵巢癌細胞系中顯示了協(xié)同抗增殖效應。
APG-2449單藥帶來(lái)的FAK抑制以劑量依賴(lài)形式減少了卵巢癌細胞的轉移。
APG-2449聯(lián)合PLD在對含鉑化療耐藥的OVCAR-3卵巢癌的CDX模型中顯示了增強的抗腫瘤活性。
該聯(lián)合療法在ID8-Luc同源腹膜模型中延長(cháng)了無(wú)腹水期和生存期。
這些積極的研究結果支持該聯(lián)合療法治療卵巢癌的臨床開(kāi)發(fā)。
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