2023年11月中旬，全球首 款CRISPR基因編輯療法在英國獲批上市，代表基因編輯技術(shù)在疾病治療上成功實(shí)現破冰。

       經(jīng)過(guò)十多年的發(fā)展，最初由2位科學(xué)家在2012年突破的CRISPR技術(shù)，目前已經(jīng)應用到基因編輯細胞治療地中海貧血、基因編輯育種、基因編輯器官移植等多個(gè)場(chǎng)景，而首 款基因編輯療法的獲批上市，標志著(zhù)CRISPR基因編輯技術(shù)實(shí)現了從原創(chuàng )基礎研究到臨床轉化應用的突破，是其發(fā)展史上的一個(gè)重要里程碑。

       值得注意的是，目前很多重磅藥物都是國外藥企率先上市，而國內藥企的進(jìn)展如何，到底誰(shuí)將能率先實(shí)現突破？

       01

       基因編輯治療賽道迎來(lái)商業(yè)化，

       誰(shuí)將拿下國產(chǎn)首 款CRISPR基因編輯療法？

       美國福泰制藥（Vertex Pharmaceuticals）與瑞士CRISPR Therapeutics合作開(kāi)發(fā)的CRISPR基因編輯療法Casgevy，先后在英國和美國獲批上市，首先是2023年11月獲得英國藥監部門(mén)批準有條件上市，用于治療鐮狀細胞?。⊿CD）和輸血依賴(lài)性β地中海貧血（TDT），隨后在12月8日，再獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市。

       此次獲批的療法是“里程碑式進(jìn)展”，標志著(zhù)基因療法的新突破，為地中海貧血、鐮狀細胞血癥這種難以治愈的遺傳性疾病提供一種新型治愈方式?；蚓庉嫰煼ㄅc百萬(wàn)一針的CAR-T療法類(lèi)似，屬于個(gè)性化定制藥物：由患者自身的造血干細胞制成，經(jīng)過(guò)基因編輯改造后，以造血干細胞移植方法，通過(guò)單次注射輸回到患者體內。因此注定了其成本和價(jià)格也比較高昂。

       02

       為什么是Vertex和CRISPR兩家公司？

       CRISPR Therapeutics是CRISPR技術(shù)的諾獎獲得者之一，瑞典于默奧大學(xué)的Dr. Emmanuelle Charpentier所創(chuàng )立，最早應用CRISPR于臨床治療的公司之一。Vertex Pharmaceuticals是一家成立于1989年的美國藥企，總部位于馬薩諸塞州，是一家上市公司。該公司的主要業(yè)務(wù)是生產(chǎn)和銷(xiāo)售用于治療肺部疾病、腎臟疾病、血液系統疾病等疾病的藥物。在2023年《財富》美國500強排行榜中，還以8930.7（百萬(wàn)美元）營(yíng)收排名第427位?？梢?jiàn)發(fā)展時(shí)間悠久，資金實(shí)力雄厚，在藥物研發(fā)、生產(chǎn)、臨床應用和銷(xiāo)售渠道等環(huán)節積累了充足的經(jīng)驗。

       因此，通過(guò)合作，擁有CRISPR專(zhuān)利技術(shù)但卻缺乏藥物產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗的CRISPR Therapeutics生物技術(shù)公司借助大型藥企的力量，加快將其管線(xiàn)推向臨床和上市。

       其實(shí)，從兩者的早期合作就可見(jiàn)一斑。早在2023年3月27日，Vertex公司和CRISPR Therapeutics已就使用CRISPR Therapeutics的基因編輯技術(shù)CRISPR/Cas9達成一項非排他性許可協(xié)議，以獲得CRISPR技術(shù)的非獨家權利，用于開(kāi)發(fā)T1D的低免疫基因編輯細胞療法。

       基因編輯的核心技術(shù)專(zhuān)利基本掌握在兩位女科學(xué)家和張峰所創(chuàng )立的公司，包括Dr. Emmanuelle Charpentier創(chuàng )立的CRISPR Therapeutic，Dr. Jennifer A. Doudna創(chuàng )立的Intellia Therapeutics，張峰創(chuàng )立的Editas Medicine。因此這幾家公司的基因編輯管線(xiàn)進(jìn)展也是相對較快的，但是目前僅有CRISPR Therapeutics是通過(guò)與傳統藥企合作的方式去推進(jìn)藥物的研發(fā)。

       CRISPR Therapeutic：由Emmanuelle Charpentier聯(lián)合Rodger Novak 和 Shaun Foy于2013年創(chuàng )辦。Charpentier在2012年因發(fā)現CRISPR/Cas9新一代基因編輯工具獲得了諾貝爾化學(xué)獎，基于其專(zhuān)有的 CRISPR/Cas9 平臺開(kāi)發(fā)針對嚴重疾病的基因藥物，獲批全球首 款CRISPR基因編輯療法Casgevy。

       Intellia Therapeutics：另一位基因編輯技術(shù)諾獎獲得者Jennifer A. Doudna 創(chuàng )立，成立于2014年5月。其N(xiāo)TLA-2001是創(chuàng )新性的體內編輯療法，通過(guò)脂質(zhì)納米顆粒(LNP)包裝靶向TTR基因的CRISPR基因編輯系統，用于治療由轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(ATTR)造成的神經(jīng)疾病和心肌疾病，目前進(jìn)入了臨床三期。

       Editas Medicine：張峰參與創(chuàng )立的第一家基因編輯療法公司，張峰擁有CRISPR-Cas9技術(shù)應用于真核細胞、CRISPR-Cas12a等多項基因編輯專(zhuān)利。其用于治療遺傳性失明疾病Leber氏先天性黑蒙癥的AGN-151587基因編輯療法已進(jìn)入臨床二期。

       03

       國內基因編輯療法企業(yè)管線(xiàn)進(jìn)展

       除了首 款獲批上市的產(chǎn)品，全球還有十余款CRISPR基因編輯療法已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗階段，其中包含了多款中國公司開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品。據數據，國內基因編輯療法進(jìn)展比較快的主要為新興的生物科技公司，如本導基因、沙礫生物、禾沐基因、邦耀生物、博雅輯因等，相關(guān)的公司目前管線(xiàn)均處于1/2的階段。

       表1.全球基因編輯治療藥物研發(fā)進(jìn)展（截至2024.3.31，數據來(lái)源：根據藥渡數據庫整理。）

       本導基因 BD-111

       BD111注射液是上海本導基因技術(shù)有限公司自主研發(fā)的新型體內基因編輯抗病毒藥物，屬于全球First-in-Class產(chǎn)品。它利用原創(chuàng )技術(shù)類(lèi)病毒體（VLP）遞送CRISPR基因編輯工具，直接靶向切割1型單純皰疹病毒（HSV-1）的基因組以清除病毒。是繼美國Editas與Intellia的體內基因編輯治療管線(xiàn)之后，全球第3個(gè)進(jìn)入臨床階段的體內基因編輯治療候選藥物，也是全球首 個(gè)CRISPR抗病毒基因編輯藥物。

       其核心技術(shù)優(yōu)勢在于其全球首 創(chuàng )的遞送載體技術(shù)，將慢病毒載體進(jìn)行改造，遞送表達CRISPR基因編輯工具的mRNA，在體內表達CRISPR剪刀進(jìn)行病毒基因切割。

       邦耀生物BRL-101

       BRL-101是一款依托邦耀生物自主研發(fā)的造血干細胞平臺（ModiHSC）開(kāi)發(fā)的基因治療產(chǎn)品，適應癥為輸血依賴(lài)型β-地中海貧血。該產(chǎn)品通過(guò)CRISPR/Cas9介導的BCL11A紅細胞增強子的突變，導致BCL11A表達的減少，以誘導胎兒γ-血紅蛋白的表達。BRL-101已于2022年10月正式在中國啟動(dòng)多中心1/2期注冊性臨床試驗。

       其優(yōu)勢在于使用非病毒載體，安全性和成本上要優(yōu)于使用病毒載體遞送的產(chǎn)品。

       沙礫生物GT201

       GT201是沙礫生物基于自研TIL擴增、編輯等平臺研發(fā)的下一代TIL（腫瘤浸潤淋巴細胞）管線(xiàn)，是國內首 款進(jìn)入注冊臨床試驗的基因編輯型TIL藥物。通過(guò)從患者體內獲取腫瘤組織并提取TIL，經(jīng)過(guò)沙礫生物特有的高效的TIL基因敲除體系將特定的基因敲除，再通過(guò)沙礫生物自研的逆轉錄病毒系統StaViral，可實(shí)現在多批次、不同瘤種來(lái)源的TIL細胞穩定表達目標基因，擴增后輸注回患者體內以對抗婦科腫瘤。

       其優(yōu)勢在于基因編輯+免疫細胞療法的結合，將基因編輯技術(shù)用到TIL的基因改造中，提高了免疫細胞療法開(kāi)發(fā)的效率。

       總體上，從競爭角度來(lái)看，同樣針對β地中海貧血的邦耀生物、博雅輯因（廣州子公司）、禾沐基因等三家企業(yè)的進(jìn)度較快，國產(chǎn)首 款地貧的基因編輯治療藥物有望在這三者中誕生。而在新的適應癥上，本導基因的BD-111（皰疹性角膜炎）、沙礫生物的GT-201（女性生殖器官腫瘤）也進(jìn)入了臨床1/2期，亦有望在國內率先上市。