青藤堿是從治療風(fēng)濕性疾病的傳統中藥清風(fēng)藤中分離得到的一種異喹啉類(lèi)生物堿。近年來(lái)國內外學(xué)者對其藥理作用進(jìn)行了深入研究，發(fā)現其具有抗炎、免疫、鎮痛、降壓、抗心律失常等生理活性，研究表明，青藤堿是一種抗炎止痛效果非常好的非甾體抗炎止痛藥。臨床上常用其鹽酸鹽制劑用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎及心律失常，并取得了良好的治療效果。

       青藤堿藥理作用

       ①對心血管系統的作用

       青藤堿能影響心臟功能，并有明顯的抗心律失常的作用，實(shí)驗證實(shí)青藤堿能使家兔心臟 收縮期間的LVET和QS2延長(cháng)，且呈血液濃度依賴(lài)趨勢。實(shí)驗結果表明青藤堿有抑制Na+、K+跨膜電流的作用。應用膜片鉗全細胞記錄技術(shù)研究結果表明青藤堿對INa具濃度和頻率依賴(lài)性阻滯作用，對I Ca-L具濃度依賴(lài)性阻滯作用。

       ②對中樞神經(jīng)系統的作用

       青藤堿具有明顯的安定作用。青藤堿可以明顯的抑制動(dòng)物的自發(fā)活動(dòng)和被動(dòng)活動(dòng)，表現為活動(dòng)減少，安靜，眼瞼下垂，動(dòng)物實(shí)驗研究中發(fā)現青藤堿對大、小鼠阿 片類(lèi)依賴(lài)的戒斷癥狀具有較好的療效，對腦啡肽受體的抑制活性在75%以上，而且本身沒(méi)有成癮性。青風(fēng)藤能夠對嗎 啡依賴(lài)離體豚鼠回腸的催促戒斷收縮產(chǎn)生明顯的抑制和阻斷效應，劑量越大，抑制效果越明顯。能明顯減輕嗎 啡依賴(lài)小鼠的催促戒斷癥狀和體重下降；青藤堿能消除嗎 啡產(chǎn)生的條件性位置偏愛(ài)，其作用機制與降低中樞cAMP水平有關(guān)；并能調節嗎 啡依賴(lài)大鼠腦內神經(jīng)遞質(zhì)水平的紊亂，降低戒斷后驟增的單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)。這些研究均提示青藤堿不僅具有治療阿 片類(lèi)藥物戒斷癥狀，也可用于其它藥物依賴(lài)性的治療。

       ③抗炎作用

       青藤堿對化學(xué)性、蛋白性、細菌性炎癥都有抗炎作用，以青藤堿為主要成分的青藤堿片能明顯減少小鼠扭體次數，且劑量與抑制率之間有良好的相關(guān)性。青藤堿對實(shí)驗小鼠皆有明顯的鎮痛作用，其機理可能是青藤堿具有抑制炎癥局部PGE的合成和釋放的作用。青藤堿對佐劑性關(guān)節炎的治療作用和對繼發(fā)性驗證區域的一氧化氮及相關(guān)炎癥介質(zhì)的影響實(shí)驗表明，青藤堿類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的治療作用與其抑制炎癥局部區域細胞因子活性和降低炎癥介質(zhì)含量有關(guān)，其中青藤堿使NO水平下降可能是抗類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的重要作用機制。

       青藤堿衍生物合成及結構修飾

       青藤堿生物利用度較低，在體內代謝迅速，導致其不能及時(shí)發(fā)揮藥效。因而近年來(lái)對青藤堿的結構進(jìn)行修飾與優(yōu)化，結構修飾合成的衍生物研究較多。青藤堿由氫菲核及乙胺橋組成，結構類(lèi)似嗎 啡和可 待因，其結構如下圖所示。青藤堿骨架是由A，B，C，D四個(gè)環(huán)組成，其中A環(huán)為苯環(huán)，B環(huán)是與A環(huán)相接的半椅式六元環(huán)，C環(huán)是與B 環(huán)相連的具有α，β不飽和酮結構的扭椅式六元環(huán)，D環(huán)是處于B環(huán)下面的含氮椅式六元環(huán)。

圖1 青藤堿結構（來(lái)源參考資料[1]）

       1、A環(huán)的結構修飾

       青藤堿的A環(huán)是一個(gè)苯環(huán)，3,4位上分別連有1個(gè)甲氧基和羥基。對于A(yíng)環(huán)的修飾大多集中在較活潑的1,4 位上，也有部分修飾發(fā)生在2,3位，但比較少見(jiàn)。有學(xué)者以青藤堿為原料，通過(guò)化學(xué)方法合成了4-甲氧基青藤堿、1-溴青藤堿、10-去氫-3-酮-青藤堿3種青藤堿衍生物。在對甲苯磺酸作催化劑的條件下，使青藤堿與四氫吡咯在甲苯中反應，生成了5-（N-吡咯烷基）青藤堿，然后在低溫條件下對其進(jìn)行?；?、酸性水解，最后可合成4-乙酰氧基-5-乙?；嗵賶A衍生物。以青藤堿或去氮甲基青藤堿為原料，可在A(yíng)環(huán)1位上以一種碳碳方式再連接一個(gè)青藤堿得到雙青藤堿衍生物，該衍生物在藥效學(xué)試驗中表現出較好的生物活性。以青藤堿為原料，在A(yíng) 環(huán)1位上發(fā)生Heck反應和1,3 偶極環(huán)加成反應可引入鹵素、碳碳雙鍵取代基或異唑啉雜環(huán)，這些衍生物都具有較好的抗炎活性。

       以青藤堿為原料，依次加入 1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽（EDC）、棕櫚酸酯（PA）和4-二甲氨基吡啶（DM AP），室溫反應至完全。最終可得到4-羥基-棕櫚酸酯青藤堿化合物，經(jīng)脂多糖誘導的內毒血癥小鼠體內注射同等濃度劑量的青藤堿和青藤堿4-羥基-棕櫚酸酯實(shí)驗比較，發(fā)現注射青藤堿4-羥基-棕櫚酸酯的小鼠生存狀態(tài)有所改善。采用較為常見(jiàn)的?；兔鸦瘜?位酚羥基進(jìn)行修飾，成功合成了7 種衍生物，并通過(guò)小鼠扭體和大鼠足跖腫脹模型對這7種衍生物進(jìn)行活性檢測，結果發(fā)現部分衍生物的活性較好，但合成的產(chǎn)率較低且游離的酚羥基易被氧化，進(jìn)入體內更易被分解，故勢必需要加大給藥劑量。

       在對青藤堿及其衍生物的天然結構及其以前的修飾進(jìn)行綜合分析后，將含氮雜環(huán)引入青藤堿中，通過(guò)4位上引入1,2,3-三氮唑或取代的芐基等方法，合成了一系列的衍生物，并對其進(jìn)行脂多糖誘導的NF-κB 活性測試，發(fā)現部分活性?xún)?yōu)于青藤堿。根據 Mannich 堿化合物的性質(zhì)特點(diǎn)，以鹽酸青藤堿、醛、胺為原料進(jìn)行Mannich 反應。合成了2個(gè)1位取代的新衍生物，再進(jìn)一步與芳胺及嗎啉的胺交換，得到1個(gè)新化合物及8個(gè)衍生物，并利用二甲苯致小鼠耳郭炎癥的小鼠進(jìn)行抗炎活性篩選，發(fā)現部分衍生物有較好的藥理作用。通過(guò) Mitsunobu 反應對青藤堿修飾，先以鹽酸青藤堿、芐醇為原料，在冰浴下反應，得到5個(gè)新型衍生物4-X 芐基青藤堿化合物，然后再進(jìn)一步由4-X 芐基青藤堿和四氫鋁鋰發(fā)生還原反應，得到5個(gè)還原后的4-X 芐基青藤堿，最后通過(guò)ACE-Cl 脫甲基，得到1個(gè)4-X芐基青藤堿脫甲基化合物，并對其中的10個(gè)進(jìn)行藥效學(xué)實(shí)驗，發(fā)現其中兩個(gè)衍生物在毒性和活性方面均優(yōu)于青藤堿 。

       2、B環(huán)的結構修飾

       B環(huán)的結構改造多集中于10 位和14位。有學(xué)者以青藤堿為原料，甲醇為溶劑，加入二乙酰氧基碘苯（DIB），室溫下反應至完全，得到10 β-乙酰氧基青藤堿和10 β-甲氧基青藤堿2 個(gè)衍生物。在對青藤堿14位進(jìn)行結構修飾時(shí)，先將O-羥基或 O-?；嗵賶A進(jìn)行氧化，得到14-羥基-O-甲基青藤堿衍生物，然后再對14位羥基進(jìn)行?；?，最后還原得到產(chǎn)物14-乙酰氧基-O-甲基青藤堿。同時(shí)對A、B環(huán)進(jìn)行結構修飾，由于青藤堿中存在易被氧化的酚羥基，通過(guò)一系列的氧化、共軛加成反應等，在B環(huán)10位引入1個(gè)C-10取代基團進(jìn)行修飾，并對該衍生物進(jìn)行TNF-α抑制試驗，結果顯示，當取代基為AcOH3CO 時(shí)，該衍生物的抗炎活性較好。

       3、C環(huán)的結構修飾

       青藤堿C環(huán)的結構修飾主要集中于6位、7位和7 ,8雙鍵上。以青藤堿的水解產(chǎn)物和1,2-二氨基化合物反應可得到連有吡嗪環(huán)的青藤堿衍生物，通過(guò)細胞實(shí)驗發(fā)現該類(lèi)衍生物有較好的免疫調節功能。而另一種方法是把青藤堿的水解產(chǎn)物和醛、醋酸銨溶于乙醇中，室溫反應，該方法收率較高，可應用于工業(yè)生產(chǎn)。以含鄰位二酮的青藤堿為原料進(jìn)行合成，并通過(guò)一系列的活性實(shí)驗證實(shí)，將剛性親脂性藥物樣的單體部分嵌入青藤堿的C環(huán)可改善其免疫抑制活性。通過(guò)縮環(huán)的方法對C環(huán)進(jìn)行結構改造，能夠得到具有（＋）-Cnormorphinan骨架的青藤堿衍生物。首先對青藤堿采用Mitsunobu 甲基化反應，然后對A 環(huán)的羥基進(jìn)行修飾，得到4位O-甲基青藤堿，緊接著(zhù)通過(guò)酸水解（C環(huán)二酮衍生物）、硼氫化反應氧化開(kāi)環(huán)（O-甲基青藤堿二醛衍生物）、羥醛縮合［（＋）-C-normorphinan］等步驟，最終可得到一系列的青藤堿衍生物。對C環(huán)6位羰基，7位烯甲醚和7，8位雙鍵進(jìn)行結構修飾，得到7個(gè)衍生物，通過(guò)巴豆油小鼠耳腫脹法活性測試，發(fā)現其中兩種衍生物具有良好的抗炎鎮痛活性。通過(guò)1個(gè)X鍵（醚、酯、酰胺、磺酰胺、胺）連接linker（脂肪族、芳香族、聚乙二醇等）后，可以生成一類(lèi)青藤堿衍生物單體或二聚體。經(jīng)過(guò)活性測試發(fā)現其抗炎活性較好，具有比較廣泛的用途，可用于抗風(fēng)濕、免疫抑制和保健等方面。

       4、D環(huán)的結構修飾

       青藤堿的D環(huán)修飾多集中于17位N上。有學(xué)者使用強堿回流的方法，使17位N發(fā)生開(kāi)環(huán)，然后合成了 N 甲基取代的青藤堿衍生物。有研究先將青藤堿中的酚羥基通過(guò)一個(gè)芐基保護起來(lái)，然后再將17位N進(jìn)行去甲基化，緊接著(zhù)在 N 上連接不同的官能團（烴基 、磺?；龋?，合成了一系列 17 位取代的青藤堿衍生物。以青藤堿為先導化合物，首先用溴化氰脫去N上的甲基，然后經(jīng)過(guò)親和反應和Click 反應在N上引入各種芐基取代的三氮唑，從而合成了一系列青藤堿衍生物。該合成方法產(chǎn)率較高，且環(huán)保易處理，不過(guò)經(jīng)活性測試，發(fā)現其體外對NF-κB的抑制作用較青藤堿差。

       參考資料

       [1]劉芝宏,黃玉蘭,姜芳,等.青藤堿的合成及構效關(guān)系研究進(jìn)展[J].廣州化工,2017,45(06):48-52.

       [2]李修政,趙慶杰,董家瀟,等.青藤堿結構改造的研究進(jìn)展[J].藥學(xué)實(shí)踐雜志,2018,36(03):204-209+214.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I養食品的開(kāi)發(fā)與研究。